Point de départ pour le développement de nouveaux principes actifs contre les germes hospitaliers

Publié le 1er décembre 2025. Des chercheurs ont identifié un médicament déjà utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, le tolcapone, comme un inhibiteur prometteur de l’activité d’une protéine clé impliquée dans les infections à Pseudomonas aeruginosa, un germe hospitalier particulièrement dangereux.

• Le tolcapone bloque spécifiquement l’action de la protéine LecA, essentielle à l’adhésion et à la formation de biofilms par Pseudomonas aeruginosa.
• Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, dites « bloqueurs de virulence », qui visent à désarmer les bactéries plutôt qu’à les tuer, réduisant ainsi le risque de résistance aux antibiotiques.
• L’équipe de recherche a identifié des dérivés du tolcapone encore plus efficaces pour inhiber LecA, offrant un potentiel d’amélioration significatif.

Pseudomonas aeruginosa est l’une des bactéries les plus fréquemment rencontrées dans les infections nosocomiales (contractées à l’hôpital). Sa capacité à former des biofilms, des communautés bactériennes gélatineuses, la rend particulièrement résistante aux antibiotiques et aux défenses immunitaires de l’organisme. La protéine LecA joue un rôle central dans ce processus, en permettant à la bactérie de s’ancrer sur les cellules humaines et de former ces biofilms protecteurs.

L’approche consistant à bloquer la virulence des bactéries, plutôt que de les détruire directement, représente une nouvelle voie prometteuse dans la lutte contre les infections résistantes. Ces « bloqueurs de virulence » exercent une pression de sélection plus faible sur les bactéries, ce qui ralentit le développement de résistances. L’équipe du Dr. Alexander Titz, du Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS), a exploré cette piste en se concentrant sur la protéine LecA.

Les recherches ont débuté avec l’observation que certains composés contenant des catéchols pouvaient se lier à LecA. Le tolcapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) utilisé depuis des années dans le traitement de la maladie de Parkinson, s’est avéré particulièrement efficace.

« Les catéchols sont connus pour donner un résultat soi-disant positif dans de nombreux tests. Cependant, cela n’est souvent dû qu’à des interactions non spécifiques qui ne peuvent pas être utilisées pour le développement de principes actifs », explique le Dr. Titz, chef du groupe « Biologie chimique des glucides » et titulaire de la chaire de chimie organique et pharmaceutique à l’Université de la Sarre, financée par le Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF). « Dans le cadre de tests approfondis, nous avons cependant pu déterminer que le tolcapone interagit avec LecA via un mode de liaison clairement défini. C’était le signal de départ pour que nous y regardions de plus près. »

En analysant la structure cristalline de LecA en présence de tolcapone, en collaboration avec le CERMAV (Grenoble, France), les chercheurs ont confirmé que le médicament se lie à la protéine au même endroit que les sucres naturels. Ils ont ensuite passé au crible plus de 3 200 substances issues d’une bibliothèque d’ingrédients actifs de la société pharmaceutique Roche, identifiant plusieurs dérivés du tolcapone qui inhibent LecA de manière encore plus significative. Certains de ces dérivés sont aussi efficaces que les ligands sucre traditionnels utilisés en recherche sur LecA.

Les prochaines étapes consisteront à optimiser ces candidats prometteurs pour les développer en bloqueurs de virulence efficaces contre les infections à P. aeruginosa. Les chercheurs sont optimistes quant au potentiel d’amélioration de ces molécules, car elles n’ont pas encore été explorées dans ce contexte spécifique.

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Source: Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI)