Publié le 27 décembre 2025 16:07:00. La sclérose en plaques (SEP), maladie neurologique invalidante touchant plus de 2,8 millions de personnes dans le monde, pourrait bénéficier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant la remyélinisation, un processus de réparation des fibres nerveuses. Des recherches récentes mettent en lumière le rôle crucial de la voie de signalisation Wnt dans ce processus.
- La SEP affecte disproportionnellement les femmes, qui représentent environ 63 % des cas diagnostiqués.
- Les thérapies actuelles, bien qu’efficaces pour réduire les poussées, ne favorisent pas directement la remyélinisation.
- La voie de signalisation Wnt/β-caténine apparaît comme une cible prometteuse pour stimuler la réparation des fibres nerveuses dans la SEP.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central qui touche environ 2,8 millions de personnes à l’échelle mondiale, avec un âge moyen de diagnostic d’environ 32 ans. Elle constitue l’une des principales causes de handicap neurologique non traumatique chez les jeunes adultes. Les femmes sont plus touchées que les hommes, représentant 63 % des diagnostics contre 31 % pour les hommes. Cliniquement, la SEP se manifeste par une évolution variable et imprévisible, avec un large éventail de symptômes neurologiques tels que névrite optique, troubles sensoriels, faiblesse musculaire, problèmes d’équilibre et troubles urinaires.
Les traitements actuels reposent sur des thérapies modificatrices de la maladie (TMM) qui visent à réguler la réponse immunitaire et l’inflammation. Ces traitements ont amélioré la prise en charge de la SEP en réduisant la fréquence des poussées. Cependant, ils ne parviennent pas à restaurer directement la myéline, la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses, ni à réparer la barrière hémato-encéphalique, qui protège le cerveau des substances nocives. En conséquence, de nombreux patients continuent de voir leur état s’aggraver malgré un contrôle adéquat de l’inflammation.
La remyélinisation, le processus de reconstruction de la myéline, est donc devenue un objectif thérapeutique majeur. Ce processus est assuré par des cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) qui se différencient en oligodendrocytes myélinisants (OL). Une remyélinisation réussie permet de rétablir la conduction nerveuse, d’améliorer la fonction neurologique et de protéger les axones des dommages. Des études pathologiques ont montré que la remyélinisation peut se produire, en particulier au début de la maladie, et que les patients présentant une remyélinisation plus importante ont tendance à avoir moins de séquelles.
Néanmoins, dans les lésions chroniques de SEP, les OPC restent souvent bloquées dans un état indifférencié, ce qui suggère que l’échec de la remyélinisation n’est pas dû à un manque de cellules, mais plutôt à des signaux inhibiteurs présents dans l’environnement cellulaire. Cela a conduit les chercheurs à se concentrer sur les voies de signalisation qui régulent la différenciation des OPC, et en particulier sur la voie Wnt/β-caténine, une cascade de signalisation cellulaire essentielle pour le développement et la réparation des cellules.
Des travaux de recherche ont montré que la voie Wnt est impliquée dans la différenciation des OPC. Fancy et ses collègues ont observé que le facteur de transcription Tcf7l2 est réexprimé dans les lésions démyélinisées lors de la remyélinisation. Ils ont également constaté que la réactivation de Tcf7l2 coïncide avec l’activation de la β-caténine et qu’elle retarde la différenciation des OPC. Ces résultats ont été confirmés dans des tissus humains atteints de SEP, où des OL positives pour Tcf7l2 ont été retrouvées dans les lésions actives, mais pas dans les lésions chroniques. Fédération internationale de la SEP.
D’autres études ont exploré le rôle de régulateurs intracellulaires de la voie Wnt, tels que Axin2, une protéine qui favorise la dégradation de la β-caténine. L’inhibition des tankyrases, des enzymes qui régulent la stabilité d’Axin2, a montré des effets prometteurs sur la remyélinisation chez les souris. Cependant, la signalisation Wnt a également des effets complexes sur d’autres types de cellules, notamment les cellules endothéliales, qui constituent la barrière hémato-encéphalique. Des recherches ont montré que l’inhibition de la signalisation Wnt dans les cellules endothéliales peut aggraver les symptômes de la SEP, tandis que son activation peut protéger la barrière hémato-encéphalique. Mol Neurobiol. 2024;61(4):1936-1952.
Enfin, des études récentes ont mis en évidence le rôle des sulfatases extracellulaires dans la régulation de la signalisation Wnt et BMP, deux voies impliquées dans la remyélinisation. L’inhibition des sulfatases a montré des effets positifs sur la densité des oligodendrocytes et la remyélinisation. La recherche continue d’explorer les complexités de la signalisation Wnt et son potentiel thérapeutique dans la SEP. Bien que prometteuses, les interventions ciblant la voie Wnt/β-caténine nécessitent une approche nuancée qui tienne compte de ses effets sur différents types de cellules et de ses interactions avec d’autres voies de signalisation.
Figure 1 : En l’absence de ligands Wnt (Wnt-OFF), la β-caténine cytoplasmique est phosphorylée par un complexe de destruction composé de glycogène synthase kinase-3β (GSK3β), de caséine kinase 1 (CK1a), de protéine d’inhibition de l’axe (AXIN) et de polypose adénomateuse coli (APC), conduisant à son ubiquitination et à sa dégradation protéasomale entraînant une répression transcriptionnelle de la cible Wnt. gènes.13 Pendant l’état Wnt-ON, Wnt se lie au récepteur Frizzled (Fz) et à la protéine 5/6 liée aux lipoprotéines (LRP5/6), Disheveled (Dsh) est activé et conduit au désassemblage du complexe de destruction et stabilise et augmente la β-caténine cytoplasmique.13 L’augmentation de la β-caténine se déplace ensuite de manière intracellulaire vers le noyau et se lie au facteur de liaison du facteur de lymphocyte T/amplificateur lymphoïde (TCF/LEF) et contrôle l’expression des gènes cibles. 13