Des chercheurs découvrent un nouveau point chaud de mutation dans le génome humain

Publié le 26 novembre 2025 11:44:00. Des chercheurs ont identifié des zones particulièrement sensibles aux mutations dans le génome humain, une découverte qui pourrait affiner notre compréhension des maladies génétiques et améliorer la précision des analyses génétiques.

• Des régions spécifiques situées au début des gènes présentent un taux de mutation 35 % plus élevé que prévu.
• Ces mutations apparaissent souvent très tôt dans le développement embryonnaire, pouvant être transmises aux générations futures même en l’absence de symptômes chez les parents.
• L’étude permet de mieux calibrer les modèles mutationnels utilisés en génétique, évitant ainsi de fausses conclusions.

Une équipe internationale de chercheurs a mis en évidence de nouvelles zones de vulnérabilité dans l’ADN humain. Ces régions, situées au point de départ des gènes – également appelés sites d’initiation de la transcription – sont des lieux où la machinerie cellulaire commence à copier l’ADN en ARN. L’étude, publiée dans la revue Nature Communications, révèle que les 100 premières paires de bases après ce point de départ sont significativement plus susceptibles de subir des mutations que le reste du génome.

Selon les résultats, ces sites connaissent un afflux important de variantes héréditaires, en particulier lors des premiers cycles de division cellulaire de l’embryon. Ces modifications, appelées mutations mosaïques, ne sont présentes que dans certaines cellules et non dans d’autres, ce qui explique en partie pourquoi ce phénomène n’avait pas été détecté plus tôt. Un parent porteur de telles mutations peut ne présenter aucun symptôme, mais il peut néanmoins les transmettre à ses enfants via ses gamètes (ovules ou spermatozoïdes).

« Ces séquences sont extrêmement sujettes aux mutations et comptent parmi les régions fonctionnellement les plus importantes du génome humain entier, avec les séquences codant pour les protéines. »

M. Donate Weghorn, chercheur au Centre de régulation génomique de Barcelone

Pour parvenir à ces conclusions, les chercheurs ont analysé les sites d’initiation de la transcription sur un vaste ensemble de données comprenant 150 000 génomes humains provenant du monde entier, issus de la Biobanque britannique et de 75 000 génomes de la base de données d’agrégation du génome (gnomAD). Ils ont ensuite comparé ces données avec celles de onze études familiales distinctes portant sur les mutations mosaïques.

L’analyse a révélé que de nombreux sites d’origine de gènes présentent un excès de mutations. Les gènes les plus touchés sont ceux impliqués dans le développement du cancer, le fonctionnement cérébral et les anomalies du développement des membres. Les mutations sont d’autant plus susceptibles d’être nocives qu’elles sont récentes et rares. Cependant, la sélection naturelle tend à éliminer les mutations les plus délétères au fil des générations, en particulier celles affectant les fonctions vitales.

Cette découverte a des implications importantes pour l’interprétation des données génétiques. Les modèles mutationnels actuels, utilisés pour déterminer le nombre de mutations attendues dans différentes régions du génome, doivent être recalibrés pour tenir compte de cette nouvelle source de variabilité. Sans cette correction, on risque de surinterpréter certaines variantes et de passer à côté d’autres, potentiellement importantes.

« Si un modèle ne sait pas que cette région est naturellement riche en mutations, il peut s’attendre, disons, à 10 mutations mais en observer 50. Si la ligne de base correcte est de 80, alors 50 signifie moins que prévu et est un signe que des changements nocifs sont supprimés par la sélection naturelle. Vous passeriez complètement à côté de l’importance de ce gène », explique le Dr Weghorn.

L’étude remet également en question les approches génétiques qui se concentrent uniquement sur les mutations présentes chez l’enfant et absentes chez les parents, car elles ne tiennent pas compte des mutations mosaïques. Pour pallier ce problème, les chercheurs suggèrent d’examiner les schémas de cooccurrence des mutations ou de réanalyser les données en tenant compte des mutations rejetées à proximité des sites d’initiation de la transcription.

Le processus de transcription de l’ADN en ARN est intrinsèquement complexe et sujet à des erreurs. La machinerie moléculaire impliquée s’arrête et redémarre fréquemment près du point de départ des gènes, ce qui augmente le risque de mutations. De plus, des structures temporaires peuvent se former, exposant brièvement l’ADN à des dommages potentiels. Ces facteurs, combinés à la division cellulaire rapide qui suit la conception, créent un environnement propice à l’accumulation de mutations.

« Trouver une nouvelle source de mutations, en particulier celles affectant la lignée germinale humaine, n’arrive pas souvent », conclut le Dr Weghorn. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes fondamentaux de la mutation et améliorer la prévention et le traitement des maladies génétiques.