Publié le 27 octobre 2025 16h14. Des chercheurs du St. Jude Children’s Research Hospital ont élucidé le rôle crucial du métabolisme cellulaire dans le fonctionnement des lymphocytes T régulateurs, ces cellules immunitaires essentielles à l’équilibre du système immunitaire. Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies auto-immunes, les affections inflammatoires et même l’immunothérapie contre le cancer.
- Le métabolisme cellulaire, notamment l’activité des mitochondries et des lysosomes, influence l’activation et la désactivation des lymphocytes T régulateurs.
- Les chercheurs ont identifié quatre états métaboliques distincts chez ces cellules, révélant un processus dynamique de régulation.
- La manipulation de l’activité de certains gènes, comme Flcn, pourrait améliorer l’efficacité des réponses immunitaires contre les tumeurs.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle fondamental dans la prévention des réactions auto-immunes et le contrôle de l’inflammation. Ces cellules immunitaires agissent comme des freins sur le système immunitaire, empêchant une réponse excessive qui pourrait endommager les tissus sains. Leur importance est telle qu’ils ont été reconnus par l’attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2025.
Lorsque les Treg ne fonctionnent pas correctement, le système immunitaire peut s’attaquer aux propres tissus de l’organisme, entraînant des maladies auto-immunes. À l’inverse, une activation insuffisante des Treg peut conduire à une inflammation chronique et à des lésions tissulaires. Malgré leur rôle crucial, les mécanismes moléculaires précis qui régissent l’activation des Treg restaient jusqu’à présent mal compris, limitant le développement de thérapies ciblées.
L’équipe du Dr Hongbo Chi, du département d’immunologie et du Centre d’excellence en immuno-oncologie pédiatrique (CEPIO) du St. Jude Children’s Research Hospital, a apporté une contribution significative à la compréhension de ce processus.
« Nous avons découvert comment les lymphocytes T régulateurs sont activés et deviennent plus immunosuppresseurs au cours de l’inflammation »,
Hongbo Chi, docteur, chef du département d’immunologie et co-directeur du CEPIO
En analysant l’expression des gènes liés à la production d’énergie et au métabolisme cellulaire dans un modèle murin d’inflammation, les chercheurs ont identifié quatre états distincts d’activation des Treg. Ces états reflètent des changements métaboliques dynamiques, allant d’un état de repos relativement inactif à un état hautement activé, avant de revenir à un état de base.
« Nous avons observé que ces cellules T régulatrices subissent des transformations métaboliques significatives, passant par différents stades d’activation avant de retrouver un état de calme métabolique », explique Jordy Saravia, premier auteur de l’étude. « Ce dernier état, caractérisé par une quiescence métabolique, n’avait jamais été décrit auparavant chez les Treg et pourrait expliquer comment ces cellules immunosuppressives sont ‘désactivées’ une fois leur mission accomplie. »
Les mitochondries et les lysosomes : une collaboration essentielle
Pour comprendre les mécanismes qui contrôlent ces transitions métaboliques, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique. Ils ont constaté que les cellules Treg les plus activées contenaient davantage de mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, que les cellules au repos. De plus, les mitochondries des cellules activées présentaient des crêtes plus denses, suggérant une augmentation de leur capacité à produire de l’énergie.
L’étude a également révélé un lien étroit entre les mitochondries et les lysosomes, les systèmes de recyclage cellulaire. En supprimant le gène Opa1, essentiel au maintien de la structure des crêtes mitochondriales, les chercheurs ont observé une augmentation de l’abondance des lysosomes, comme si la cellule tentait de compenser le dysfonctionnement mitochondrial en augmentant sa capacité de recyclage. Cependant, cette compensation s’avérait insuffisante pour maintenir la fonction immunosuppressive des Treg.
La suppression d’un autre gène, Flcn, essentiel à la régulation des lysosomes, a également entraîné un dysfonctionnement des Treg. Les chercheurs ont démontré que la suppression de Flcn ou d’Opa1 modifiait l’activité de TFEB, une protéine qui contrôle l’expression des gènes liés aux lysosomes en réponse au stress énergétique. Ils ont également mis en évidence un lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et l’activation de la signalisation AMPK, confirmant ainsi l’intercommunication entre les mitochondries et les lysosomes.
« Nous sommes les premiers à décrypter cette signalisation inter-organite entre les mitochondries et les lysosomes dans les cellules T régulatrices »,
Jordy Saravia, département d’immunologie de St. Jude
« Cela démontre que ces voies de signalisation métabolique contrôlent les différents états d’activation des cellules et, en fin de compte, leur capacité à exercer leurs fonctions immunosuppressives. »
Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques
Une découverte particulièrement encourageante concerne le rôle du gène Flcn. Les chercheurs ont constaté que les Treg dépourvues de Flcn étaient incapables de migrer efficacement vers les tissus non lymphoïdes, tels que les poumons et le foie. Ces mêmes programmes d’expression génique sont également associés à la fonction régulatrice des Treg dans les tumeurs, où elles peuvent supprimer l’activité des cellules immunitaires antitumorales.
En supprimant Flcn dans les Treg, les chercheurs ont observé une amélioration des réponses immunitaires contre les tumeurs, entraînant une réduction de leur taille. De plus, la suppression de Flcn a diminué l’accumulation de lymphocytes T CD8+ épuisés, un sous-ensemble de cellules qui peuvent entraver l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses.
Ces résultats suggèrent que la modulation de l’activité de Flcn dans les Treg pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour renforcer l’immunité antitumorale et améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux.
« Nous avons jeté un regard neuf sur les mécanismes métaboliques qui régissent l’activation des cellules T régulatrices au cours de l’inflammation »,
Hongbo Chi
« Nous comprenons désormais mieux comment les organites dirigent les états des lymphocytes T régulateurs, ce qui nous fournira de nouvelles informations pour améliorer les traitements des maladies auto-immunes et du cancer. »
Référence : Saravia J, Chapman NM, Sun Y et al. Mitochondrial and lysosomal signaling orchestrates heterogeneous metabolic states of regulatory T cells. Sci Immunol. 2025;10(112):EADS9456. 10.1126/sciimmunol.ads9456
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