Des avancées majeures dans la construction de reins synthétiques fonctionnels
Les structures rénales reproduisent la maturité au niveau du nouveau-né, permettant des études de caractéristiques complexes de la maladie telles que la fibrose et la toxicité des médicaments.
Une équipe de l’Université de Californie du Sud (USC) a franchi une étape significative vers la création de reins synthétiques fonctionnels.
Dans une récente publication de Cell Stem Cell, les chercheurs ont décrit la génération des structures rénales les plus matures et complexes à ce jour – des « assembloïdes » combinant les fonctions de filtration rénale et de concentration d’urine.
Cette percée offre une valeur immédiate et à long terme, selon l’équipe. « Il s’agit d’un outil révolutionnaire pour créer des modèles plus précis pour étudier la maladie rénale, qui affecte un adulte sur sept », a déclaré le chercheur principal. « C’est également une étape importante vers notre objectif à long terme de construire un rein synthétique fonctionnel pour les plus de 100 000 patients aux États-Unis en attente de transplantation – le seul remède contre une maladie rénale terminale. »
Des organoïdes aux assembloïdes
L’équipe produisait auparavant des organoïdes individuels ressemblant aux néphrons, qui fonctionnent comme des conduits collecteurs. Le nouveau travail combine ces deux composants pour former des assembloïdes qui imitent plus fidèlement un rein fonctionnel.
En culture et après transplantation sur des souris, les assembloïdes ont développé des vaisseaux sanguins et du tissu conjonctif. Les assembloïdes de souris et humains ont démontré une activité rénale, notamment la filtration du sang, l’absorption des protéines, la sécrétion d’hormones et la production précoce d’urine.
La maturité de ce nouveau modèle est un facteur clé. « Les organoïdes existants sont équivalents à un rein embryonnaire précoce en termes d’expression génétique, mais le transcriptome de l’assembloïde progéniteur rénal de souris est similaire à celui d’une souris nouveau-née », a expliqué le chercheur. “Grâce à cette maturité améliorée, nous avons observé l’expression de nombreux transporteurs jouant un rôle essentiel dans les fonctions rénales, tels que les transporteurs d’anions organiques, les transporteurs de cations organiques et le SGLT2 (co-transporteur sodium-glucose-2), maintenant exprimés in vitro et in vivo.”
Ce niveau de maturité permet la validation d’un « ensemble presque complet de fonctions rénales, notamment la filtration glomérulaire, la réabsorption tubulaire, l’excrétion et les fonctions endocriniennes, qui n’avaient pas été observées dans les organes rénaux de souris existants. »
Applications pour la maladie et la découverte de médicaments
L’étude a fourni une preuve de concept pour la modélisation de la maladie rénale polykystique (PKD). Les assembloïdes humains cultivés à partir de cellules mutantes de PKD2 reproduisent la croissance des kystes, l’inflammation et la fibrose – des caractéristiques de la maladie que les modèles antérieurs ne pouvaient pas reproduire.
« Il s’agit du premier modèle capable de capturer la fibrose rénale, qui est une caractéristique clé de la progression de la maladie rénale chronique (CKD) », a déclaré le chercheur. « C’est également la première fois que les interactions entre les cellules immunitaires et la maladie rénale humaine sont reproduites. Ce modèle ouvre de nouvelles portes pour étudier ces aspects de la maladie. »
Au-delà de la PKD, la plateforme peut être adaptée à d’autres troubles génétiques rénaux et pourrait s’avérer précieuse pour la découverte de médicaments. « Sur la base de ce modèle avancé, nous travaillons maintenant avec des partenaires universitaires et industriels pour étudier la pathogenèse de la PKD, dépister et valider des candidats médicaments », a-t-il déclaré. « Ce modèle sera également précieux pour prédire avec précision la toxicité des médicaments sur le rein, ce qui est une préoccupation majeure dans la découverte de médicaments. »
Vers des reins synthétiques
L’étape suivante consiste à augmenter la production. « Nous essayons maintenant de résoudre deux défis critiques : comment faire évoluer la production de centaines de milliers de néphrons à partir des centaines que nous pouvons produire dans chaque organoïde ; et comment drainer l’urine produite à l’extérieur du corps de manière directionnelle », a expliqué le chercheur.
En fin de compte, les assembloïdes sont considérés non seulement comme un outil puissant pour la modélisation des maladies et les tests de médicaments, mais aussi comme un tremplin crucial vers l’objectif à long terme de l’ingénierie de reins synthétiques – et peut-être d’autres organes – pour les patients qui en ont le plus besoin.
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