Des douleurs musculaires, une faiblesse ou une fatigue persistante poussent de nombreux patients à interrompre leur traitement par statines, pourtant prescrites pour réduire le cholestérol. Une nouvelle étude de l’Université de Columbia apporte un éclairage potentiel sur ce phénomène, identifiant un mécanisme précis qui pourrait expliquer ces effets secondaires chez certaines personnes.
Selon les chercheurs, certaines statines pourraient se lier à une protéine présente dans les cellules musculaires, entraînant une fuite d’ions calcium qui perturbe le fonctionnement normal des muscles. « Il est peu probable que cette explication rende compte de tous les effets secondaires musculaires liés aux statines, mais même si elle ne concerne qu’une petite partie des patients, cela représente un nombre important de personnes que nous pourrions aider », explique Andrew Marks, président du Département de physiologie et de biophysique cellulaire du Collège des médecins et chirurgiens de Vagelos.
Environ 40 millions d’adultes aux États-Unis prennent des statines pour contrôler leur taux de cholestérol, et près de 10 % d’entre eux développent des effets secondaires affectant les muscles. Ce problème est particulièrement préoccupant car l’arrêt du traitement est souvent la conséquence directe de ces effets indésirables. « J’ai vu de nombreux patients refuser de prendre leurs statines à cause de ces effets secondaires. C’est la raison la plus fréquente d’abandon du traitement, et c’est un problème réel qui nécessite une solution », souligne le professeur Marks.
Les scientifiques cherchent à comprendre les liens entre les statines et les problèmes musculaires depuis leur introduction à la fin des années 1980. Si les statines agissent en bloquant une enzyme impliquée dans la production de cholestérol, elles peuvent également interagir avec d’autres cibles dans l’organisme. Des recherches antérieures suggéraient déjà une interaction avec une protéine spécifique du tissu musculaire, mais les détails de ce processus restaient flous.
L’équipe de Columbia a utilisé la cryomicroscopie électronique, une technique d’imagerie de haute précision, pour observer directement l’interaction entre une statine couramment prescrite, la simvastatine, et les cellules musculaires. Les images ont révélé que la simvastatine se lie à deux sites spécifiques du récepteur de la ryanodine, une protéine musculaire. Cette liaison ouvre un canal, permettant au calcium de s’infiltrer dans des zones de la cellule où il ne devrait pas se trouver.
Selon les chercheurs, cette fuite de calcium pourrait être à l’origine des douleurs musculaires et de la faiblesse observées chez les patients traités par statines. Un excès de calcium peut affaiblir les fibres musculaires ou activer des enzymes qui dégradent progressivement le tissu musculaire.
Ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles stratégies pour réduire les effets secondaires des statines. Une approche consisterait à modifier la structure des statines afin qu’elles continuent à abaisser le cholestérol sans se lier au récepteur de la ryanodine. Le professeur Marks travaille déjà avec des chimistes pour développer de nouvelles statines présentant ces caractéristiques.
Une autre piste explorée consiste à bloquer la fuite de calcium elle-même. Les chercheurs ont montré que, chez la souris, cette fuite pouvait être stoppée grâce à un médicament expérimental développé dans leur laboratoire pour d’autres troubles liés à un flux anormal de calcium. « Ces médicaments sont actuellement testés chez des patients atteints de maladies musculaires rares. Si les résultats sont positifs, nous pourrons envisager de les tester également chez les patients souffrant de myopathies induites par les statines », précise le professeur Marks.
L’étude, publiée le 15 décembre dans le Journal of Clinical Investigation sous le titre « Bases structurelles de la faiblesse musculaire squelettique induite par la simvastatine associée à la mutation RyR1 T4709M », a été menée par une équipe comprenant Gunnar Oringer, Hailkekel Ddia, Steven Reiken, Qi Yuan, Nan Zhao (Université de Rochester), Linda Grochester (Université de Rochester), Jennifer Leigh (Université de Rochester), Yayer Chan, Luna-figueroa, Marco C. Miotto, Anetta Wronska, Robert T. Dirksen (Université de Rochester) et Andrew R. Marks.
La recherche a été financée par les NIH (R01HL145473, R01DK118240, R01HL142903, R01HL140934, R01NS114570, R01AR070194, R01AR078000, R25HL156002, R25NS076445, P01HL164319 et T32HL120826). Le professeur Marks détient des actions dans RyCarma Therapeutics Inc., une entreprise développant des composés ciblant le récepteur de la ryanodine, et est co-inventeur des brevets américains US8022058 et US8710045. Gunnar Weninger, Haikel Dridi, Marco Miotto et Andrew Marks sont également les inventeurs d’une demande de brevet intitulée « STATIN INNOVATION FOR MUSCLE-FRIENDLY CHOLESTÉROL MANAGEMENT » (rapport d’invention n° CU24350), qui sera déposée par l’Université de Columbia.
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