Des analyses unicellulaires récentes révèlent le rôle des lymphocytes γδ dans la reconnaissance et la destruction des tumeurs pulmonaires, ouvrant de nouvelles perspectives pour l'immunothérapie.
La recherche sur le cancer du poumon franchit une nouvelle étape grâce à l’exploration approfondie des mécanismes immunitaires qui entourent la maladie. Des travaux récents, appuyés par des cohortes cliniques et des modèles précliniques, décrivent comment certaines populations cellulaires interagissent avec les tissus préinvasifs et les carcinomes à petites cellules.
Cohortes cliniques et approches méthodologiques
Les investigations s’appuient sur plusieurs programmes de surveillance et d’analyse moléculaire. L’étude de surveillance par bronchoscopie menée par l’UCLH, ainsi que les projets SUMMIT, ALPINE et l’enquête sur la pathogenèse moléculaire des maladies pulmonaires de type II, ont fourni les échantillons nécessaires au profilage cellulaire. L’étude ASCENT contribue également au recrutement des participants et au suivi des résections chirurgicales. L’ensemble de ces protocoles a reçu les approbations réglementaires de la UK Health Research Authority et des comités d’éthique compétents, les participants ayant fourni un consentement éclairé écrit.
Les individus éligibles répondaient aux critères de l’USPSTF de 2013 ou présentaient un risque à 6 ans d’au moins 1,3 % selon le modèle PLCOm2012 de 2012, sans recevoir de traitement pour un cancer actif à l’exception d’une thérapie hormonale adjuvante. Pour les contrôles dits sans cancer, l’étude ALPINE a fourni des échantillons de sang total et de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) provenant de participants soumis au dépistage LDCT mais ne présentant aucun nodule visible à l’imagerie au moment du prélèvement. L’investigation sur la pathogenèse moléculaire des maladies pulmonaires de type II (référencée REC: 06/Q0505/12) constitue également une cohorte prospective et observationnelle associée à ces travaux.
Les chercheurs ont eu recours à des techniques de séquençage à cellule unique et à des tris cellulaires par cytométrie en flux pour isoler les fractions lymphocytaires. Les fragments tumoraux ont été soumis à une digestion enzymatique d’une heure à 37 °C en utilisant du milieu HBSS (Gibco, 14025092) additionné de collagénase (Sigma, C9407) et de DNase (Sigma, DN25). La concentration cellulaire a ensuite été ajustée à 1 000 cellules par microlitre, et les échantillons ont été traités au moyen d’un kit Chromium Next GEM Single Cell 5′ Kit v.2 (10x Genomics), avec ou sans amplification du récepteur des cellules T (TCR). Une incubation complémentaire de trente minutes à 4 °C a ensuite été réalisée avec un colorant de viabilité fixable eFluor 780 et des anticorps de surface incluant CD45RA, CD3, CD4 et CD25. Le tri cellulaire a été exécuté sur un instrument BD FACSAria Fusion (BD Biosciences) au sein de la structure Cancer Institute Flow Cytometry Core Facility.
Implication des lymphocytes γδ dans le cancer du poumon à petites cellules
Dans le cas du cancer du poumon à petites cellules, une affection hautement agressive qui répond généralement peu aux immunothérapies traditionnelles en raison de l’extinction épigénétique du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (MHC-I), de nouvelles voies immunitaires sont explorées. Les données indiquent une infiltration de lymphocytes γδ dans les biospecimens des patients, conservant un profil transcriptionnel cytotoxique malgré l’expression de PD-1.
Cette infiltration cellulaire s’avère prédictive d’une meilleure réponse aux traitements par anticorps anti-PD-L1 au sein de certains essais cliniques. Par ailleurs, les tests précliniques démontrent que ces lymphocytes participent activement à la destruction des cellules cancéreuses lorsqu’ils sont redirigés par des molécules spécifiques telles que le tarlatamab, un engageur bisspécifique de lymphocytes T ciblant la protéine DLL3.
Perspectives thérapeutiques et sensibilisation pharmacologique
Les analyses montrent que des composés déjà approuvés, à l’instar du zolédronate, peuvent accroître la sensibilité des cellules tumorales à l’action destructrice des lymphocytes Vδ2+
. Cette sensibilisation repose notamment sur la présence de la protéine BTN2A1, requise pour la reconnaissance des cibles tumorales indépendamment du système MHC-I.
Ces observations suggèrent que la modulation des axes immunitaires non conventionnels représente une piste crédible pour enrichir l’arsenal thérapeutique contre les formes complexes de tumeurs pulmonaires, qu’il s’agisse de l’interception des lésions préinvasives ou du traitement des stades avancés.
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L’étude identifiée par les éditeurs et les auteurs répertoriés inclut les travaux menés par Jin Ng, Yue You, Tina Z. Zhang, Jonas B. Hess, Sarah A. Best, Alex Caneborg, Marcel Schmiel, Sarah T. Diepstraten, Tim Spelman, Joshua I. Gray, Dale I. Godfrey, Yin Wu, Richard W. Tothill, Casey J.A. Anttila, Tracey M. Baldwin, Shalin H. Naik, Daniela Amann-Zalcenstein, Ariena J. Kersbergen, Tracy L. Leong, Julie George et Kate D. Sutherland. Les conclusions de ces recherches indiquent que les lymphocytes γδ engagés constituent des cibles thérapeutiques potentiellement précieuses pour la prise en charge du cancer du poumon à petites cellules.