Première colonne : Comment COVID-19 modifie-t-il le cerveau ? Ce scientifique découvre

NEW YORK –

Dans une pièce aussi froide qu’un réfrigérateur, le Dr Maura Boldrini se penche sur une boîte en plastique remplie de pâles tranches de cerveau humain, chaque pièce nichée dans son propre petit compartiment rempli de liquide.

Elle fait des gestes avec des doigts gantés de violet : Voici les plis du cortex, où se déroule la cognition supérieure. Il y a le putamen, qui aide nos membres à bouger. Voici l’amygdale qui traite les émotions, avec ses bosses révélatrices.

Chaque pièce de cette boîte provient d’un seul cerveau – celui dont le propriétaire est décédé de COVID-19.

Il y a des dizaines d’autres conteneurs comme celui-ci empilés dans des congélateurs dans le laboratoire de Boldrini à l’Institut psychiatrique de l’État de New York.

“Chacune de ces boîtes est une personne”, dit-elle avec un accent italien chantant. Chacun jouera un rôle crucial pour aider à démêler les impacts de COVID-19 sur le cerveau.

La maladie est peut-être mieux connue pour sa capacité à priver les gens de leur souffle, mais à mesure que la pandémie se propageait, les patients ont commencé à signaler un éventail déconcertant de problèmes cognitifs et psychiatriques – des trous de mémoire, de la fatigue et un flou mental qui est devenu connu sous le nom de brouillard cérébral. Il y avait aussi des problèmes plus aigus, y compris la paranoïa, les hallucinations, les pensées suicidaires et la psychose.

Cette étrange constellation de symptômes a conduit les chercheurs à soupçonner que la maladie s’attaque directement au cerveau. Les chercheurs veulent comprendre comment et quels peuvent être les effets à long terme de l’agression.

Boldrini, neuroscientifique à l’Université Columbia, étudie la biologie du suicide et les marqueurs physiologiques de la résilience dans les tissus cérébraux. Elle est également psychiatre en exercice.

Cette combinaison la rend particulièrement adaptée pour enquêter sur les fondements du « long COVID ». Elle a rassemblé plus de 40 cerveaux de victimes de COVID-19 pour la guider dans sa quête.

Ce que Boldrini et ses collègues apprennent pourrait avoir des implications bien au-delà de COVID-19, mettant en lumière la maladie mentale, les origines de la démence et la myriade de façons dont les infections virales affectent le cerveau.

Pour percer les secrets de la maladie, ils devront soigneusement séparer chaque cerveau, compter ses cellules, suivre son expression génique et documenter ses protéines.

« Nous avons beaucoup de travail à faire », dit Boldrini.

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La ville de New York était l’une des premières cibles du coronavirus, et Boldrini n’a pas tardé à remarquer des problèmes surprenants chez les patients COVID-19, notamment une humeur grave et des symptômes psychiatriques.

«Des symptômes très étranges», se souvient-elle – rendus encore plus étranges parce qu’ils survenaient chez des personnes sans antécédents personnels ou familiaux de tels problèmes. Ajoutant au mystère était l’apparition de ces conditions relativement tard dans la vie d’un patient plutôt qu’à l’adolescence et au début de l’âge adulte.

J’ai l’impression que cette peur que je ressens est quelque chose d’organique dans mon cerveau, un patient lui a dit. Psychologiquement, je ne m’inquiète de rien.

“C’est un type de symptomatologie très différent de celui des personnes qui ont une anxiété normale”, explique Boldrini.

Ensuite, il y avait les cas plus rares, mais plus inquiétants, d’idées suicidaires.

Boldrini n’a pas rencontré de patient COVID-19 décédé par suicide. Mais un cas a frappé son université près de chez elle: le Dr Lorna Breen, médecin urgentiste à Columbia qui a travaillé en première ligne avant de tomber elle-même malade lors de la première vague brutale de la pandémie.

Breen était une médecin talentueuse et dévouée qui a commencé le snowboard et la salsa pendant son temps libre. Peu de temps après son retour au travail, sa santé mentale s’est détériorée et elle s’est suicidée en quelques semaines.

“Elle avait COVID, et je pense que cela a altéré son cerveau”, a déclaré sa sœur Jennifer Feist à l’émission “Today” de NBC l’année dernière.

Si c’est le cas, comment?

Les chercheurs ont trouvé des signes que le virus peut s’implanter en quelque sorte à la périphérie du cerveau, où la barrière protectrice hémato-encéphalique s’ouvre pour permettre aux molécules clés de passer à travers. L’un de ces endroits est le bulbe olfactif, qui peut être atteint par le nez – un fait qui pourrait expliquer pourquoi tant de patients COVID-19 perdent leur odorat.

Pourtant, les scientifiques ont jusqu’à présent trouvé peu de preuves que le virus pénètre plus profondément que cela. Au lieu de cela, ils ont vu le type de dommages causés par les accidents vasculaires cérébraux, ainsi que les caillots sanguins qui peuvent les avoir précipités.

C’est en partie pourquoi Boldrini et bien d’autres soupçonnent que l’inflammation – la réponse du système immunitaire à tout moment à un envahisseur – peut jouer un rôle essentiel dans les lésions cérébrales subies par les patients COVID-19.

L’inflammation peut déclencher des caillots sanguins, et une fois qu’un caillot se forme, l’inflammation augmente autour de lui. C’est similaire à ce qui est observé chez les personnes qui subissent des lésions cérébrales traumatiques, y compris les joueurs de football, les vétérans militaires et les victimes d’accidents de voiture.

“Les personnes qui ont ce genre de traumatisme dans le cerveau ont présenté des changements soudains de comportement et de personnalité et de suicide et d’autres symptômes cérébraux”, explique Boldrini. C’est étrangement similaire à ce à quoi de nombreux patients COVID-19 sont confrontés – et elle ne pense pas que ce soit une coïncidence.

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Pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau cellulaire et moléculaire, les scientifiques doivent étudier le cerveau des personnes décédées du COVID-19. Mais Boldrini préfère ne pas travailler avec des cerveaux collectés par d’autres – elle doit tout savoir sur la façon dont les tissus ont été collectés et conservés afin qu’elle puisse comprendre les résultats de ses expériences.

«Selon la façon dont vous congelez, stockez et réparez le cerveau, vous pouvez obtenir des résultats très différents», dit-elle.

Chez Columbia, elle et ses collègues examinent les tissus des autopsies, de sorte qu’ils ont un contrôle total sur la façon dont les précieux tissus sont manipulés.

Boldrini veut savoir quels gènes étaient exprimés ; suivre les marqueurs moléculaires de l’inflammation; pour voir comment la microglie – les cellules immunitaires du cerveau – se comportait ; et documenter l’état des neurones et leurs connexions entre eux.

Cartographier les effets multiformes d’une maladie est une entreprise ambitieuse, et elle nécessite un travail minutieux. L’un des étudiants travaillant dans le laboratoire commence par prélever un échantillon de l’amygdale à bords festonnés et le monte sur un lit de neige carbonique. Goutte à goutte, elle enrobe le tissu d’eau sucrée, qui finit par geler et maintenir l’échantillon en place.

Ensuite, elle coupe des morceaux d’à peine 50 microns d’épaisseur, juste assez larges pour contenir une seule couche de cellules cérébrales. Chaque coupe fragile est ensuite immergée dans l’eau et centrée sur une lame de verre avec des pinceaux à pointe fine.

Les lames sont colorées avec des colorants qui permettent aux chercheurs de voir différents types de cellules dans le tissu. Ces cellules sont comptées au microscope, en partie à l’œil humain et en partie à l’aide d’un algorithme informatique.

Boldrini regarde par-dessus l’épaule de l’étudiant l’une des diapositives agrandies sur un écran d’ordinateur. Cette tranche de tissu cérébral ressemble à un écrasement galactique d’étoiles étirées à travers un ciel sombre : les étoiles bleues dispersées sont la glie, les cellules protectrices du cerveau. Les verts sont des neurones, densément emballés ensemble. Les étoiles rouges sont des neurones jeunes et immatures.

« C’est magnifique », dit Boldrini. “L’anatomie est très belle.”

Les étoiles rouges sont les plus rares des trois, et elles sont encore plus rares chez de nombreux patients qui avaient COVID-19 – environ 10 fois moins abondants. C’est un problème car ces jeunes neurones sont nécessaires à l’apprentissage et à la mémoire, à la gestion du stress et à l’intégration des souvenirs aux émotions.

Boldrini soupçonne que ces cellules immatures sont causées par les hormones du stress et l’inflammation.

« Cela expliquerait le brouillard cérébral », dit-elle.

Quelques jours plus tôt, les chercheurs sont passés par les mêmes étapes avec l’hippocampe, une structure cérébrale minuscule et délicate impliquée dans l’humeur et la mémoire.

D’autres scientifiques ont découvert que le COVID-19 endommage l’hippocampe. Cela pourrait aider à expliquer pourquoi certains patients ont des problèmes persistants de dépression et d’anxiété.

Si ces dommages sont causés par une inflammation, ils causent probablement des ravages de plusieurs manières. Les scientifiques soupçonnent que cela perturbe le flux de sérotonine, une hormone impliquée dans la dépression, et incite le corps à fabriquer de la kynurénine à la place, même si elle est toxique pour les neurones.

L’inflammation déclenche également la coagulation, créant des caillots qui peuvent bloquer le flux sanguin vers les cellules et les tuer. Et cela active la microglie, qui peut tenter d’éliminer plus de neurones qu’elle ne le ferait normalement.

Les travaux de Boldrini aideront les scientifiques à démêler les facteurs à l’origine de ces dommages.

“Elle est une experte dans ce domaine”, déclare le Dr James Goldman, neuropathologiste à l’Université de Columbia. “Nous avons hâte de voir ce qu’elle va proposer.”

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Dans une pièce voisine, l’assistant de recherche Cheick Sissoko vérifie si les fragments d’ADN obtenus à partir des tissus sont trop gros ou trop petits pour une analyse appropriée. S’ils sont de la bonne taille, Sissoko les utilisera pour mieux comprendre l’expression des gènes dans ces cellules cérébrales – en particulier dans les jeunes neurones qui semblent être touchés chez les patients COVID-19.

« Idéalement, nous pouvons examiner chaque gène exprimé par une seule cellule », dit-il.

D’autres jours, Sissoko se concentre sur l’ARN, la molécule qui aide à transformer les instructions de l’ADN en protéines réelles. L’ARN contenu dans le tissu cérébral peut fournir des indices sur les alarmes qui se sont déclenchées dans le corps en réponse au coronavirus et sur la façon dont le corps a réagi à une menace perçue.

Sissoko utilise une nouvelle technique sophistiquée pour séquencer l’ARN sur une base lame par lame. Cela lui permet de voir comment l’expression de l’ARN change dans différentes parties du cerveau.

En fin de compte, les chercheurs visent à combiner les données sur l’ARN, la microglie, les neurones nouveaux et matures et les connexions qu’ils établissent pour créer un portrait d’un cerveau ravagé par COVID-19.

En comparant les cerveaux de patients COVID-19 avec et sans symptômes neurologiques, Boldrini espère faire la lumière sur le rôle de l’inflammation dans un large éventail de maladies neurodégénératives, de la dépression à la démence.

“Cette pandémie est presque comme une expérience naturelle où vous avez beaucoup d’inflammation d’une manière très inhabituelle”, dit-elle. « Nous espérons que cela va clarifier certains mécanismes de lésions cérébrales indépendamment du COVID lui-même. »

Cela, à son tour, peut aider les gens à comprendre que la santé mentale est un élément crucial de la santé physique.

« Je pense que cela pourrait être très utile pour lutter contre la stigmatisation des maladies psychiatriques », déclare Boldrini. « Le cerveau est un organe comme un autre. »

Le Dr Christian Hicks Puig, psychiatre au Columbia Medical Center qui travaille à la longue clinique COVID, a accepté. De nombreux problèmes de santé mentale sont enracinés dans des processus biologiques. « Tout est extrêmement interconnecté », dit-il.

Alors que des chercheurs comme Boldrini cartographient l’assaut de COVID-19 sur le cerveau, ils peuvent aider les médecins à mieux comprendre la relation entre la santé mentale, la santé cognitive et la maladie. Ils peuvent également avoir un aperçu des besoins à long terme des survivants de COVID-19.

Ce progrès ne serait pas possible sans les contributions de ceux qui ne l’ont pas fait, dit Goldman.

« Nous sommes très, très reconnaissants envers les familles qui nous ont permis de faire ces autopsies », dit-il.

Boldrini est d’accord, ajoutant qu’elle et d’autres ressentent une immense pression pour manipuler ces organes avec soin.

«Ce sont des gens», dit-elle. Ce qu’ils révèlent sur COVID-19 est crucial. Ce qu’ils représentent est irremplaçable.