Des chercheurs ont réussi à reproduire en laboratoire un mécanisme de propagation rapide de protéines pathogènes observées dans une maladie neurodégénérative rare, l’atrophie multisystématisée (AMS). Cette avancée majeure, publiée dans la revue Nature, pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l’AMS, la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy.
L’atrophie multisystématisée est une affection neurologique sévère caractérisée par une accumulation rapide de fibrilles d’α-synucléine dans le cerveau. Si cette accumulation est également présente dans d’autres maladies liées à cette protéine, comme la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, elle y progresse beaucoup plus lentement. Les scientifiques se demandaient ce qui explique cette différence de vitesse de propagation.
Pour répondre à cette question, l’équipe de recherche a créé une fibrille d’α-synucléine synthétique, nommée 1B, qu’elle a ensuite injectée dans le cerveau de souris. Les résultats ont été frappants : l’injection a rapidement induit l’apparition d’inclusions pathologiques similaires à celles observées chez les patients atteints d’AMS.
En utilisant la cryomicroscopie électronique, une technique permettant d’observer la structure des protéines au niveau atomique, les chercheurs ont comparé la structure de la fibrille synthétique initiale (1B) à celle des fibrilles produites dans le cerveau des souris après l’injection (1BP). Ils ont constaté une quasi-identité entre les deux structures. La fibrille 1BP conservait la même architecture de repliement, d’appariement et d’empilement que 1B, démontrant ainsi que la fibrille synthétique avait engendré sa propre copie dans l’organisme – un processus d’autoréplication.
« Ces travaux apportent la preuve expérimentale qu’un mécanisme réplicatif conformationnel – de type prion – est à l’œuvre dans les synucléinopathies », souligne François Ichas. « Ils ouvrent des perspectives pour comprendre comment certaines formes d’assemblage de l’alpha-synucléine deviennent pathogènes et pour concevoir des stratégies visant à interrompre ce processus. »
L’étude révèle également que des régions structurales spécifiques de ces fibrilles semblent jouer un rôle clé dans leur capacité à se multiplier et à échapper aux mécanismes de dégradation cellulaire. De plus, les chercheurs ont démontré que les fibrilles 1BP produites dans le cerveau des souris pouvaient à leur tour transmettre la pathologie à d’autres animaux par réinjection.
À terme, l’identification des interfaces critiques exposées par les fibrilles 1B pourrait permettre de concevoir des inhibiteurs capables de bloquer leur propagation. Cette découverte remet également en question la distinction entre entités biologiques et agents pathogènes d’origine artificielle, et fournit un modèle expérimental robuste pour étudier les mécanismes de type prion impliqués dans l’AMS et d’autres synucléinopathies.
