LISBONNE, Portugal — Un nouveau médicament oral offre des améliorations cliniquement significatives de la capacité d’exercice chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (HCM) symptomatique et réduit le fardeau des symptômes limitants, révèlent de nouvelles données de l’essai SEQUOIA-HCM.
Aficamten est un inhibiteur sélectif expérimental de myosine cardiaque de nouvelle génération qui réduit la contractilité ventriculaire gauche. Les résultats du précédent essai de phase 2 REDWOOD-HCM suggèrent que le médicament entraîne des diminutions « cliniquement pertinentes » des gradients de pression.
Aujourd’hui, les résultats de SEQUOIA-HCM montrent qu’aficamten confère des avantages dans toute une série de mesures, a déclaré Martin S. Maron, MD, directeur du centre de cardiomyopathie hypertrophique de l’hôpital et centre médical Lahey de Burlington, Massachusetts, qui a présenté les résultats au Heart Association d’échec de la Société européenne de cardiologie 2024
L’étude, publiée simultanément dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, suggère que l’aficamten a conduit à des améliorations cliniquement significatives de la capacité d’exercice. Cela a également « diminué le fardeau de la limitation des symptômes, grâce à des améliorations des mesures dérivées des médecins et des patients », a déclaré Maron lors de la conférence sous des applaudissements enthousiastes.
“Des améliorations fonctionnelles et symptomatiques robustes ainsi qu’un soulagement de l’obstruction ont été observés précocement et sont restés durables tout au long de la période de traitement”, a-t-il expliqué. « Dans l’ensemble, SEQUOIA-HCM souligne l’efficacité clinique de l’aficamten dans le traitement des patients atteints de HCM obstructive symptomatique. »
SEQUOIA-HCM répond aux critères pour qu’un essai soit considéré comme « important », a déclaré Perry M. Elliott, MD, PhD, professeur de médecine cardiovasculaire et directeur de l’Institut des sciences cardiovasculaires à l’University College de Londres, au Royaume-Uni.
Les résultats montrent que l’aficamten est « efficace pour améliorer les symptômes, la capacité d’exercice, la qualité de vie et l’obstruction des voies d’évacuation réfractaire aux médicaments », a-t-il poursuivi.
“Bien sûr, nous avons besoin de données à long terme pour savoir si cela est vraiment durable”, a ajouté Elliott. “Mais je pense que nous avons maintenant deux essais pivots qui, du moins à mon avis, signifient que les inhibiteurs de la myosine devraient désormais être considérés comme la norme de soins dans la cardiomyopathie hypertrophique réfractaire aux médicaments.”
Inhibiteurs de myosine pour HCM
Steve R. Ommen, MD, du département de médecine de la Mayo Clinic de Rochester, Minnesota, a écrit dans un éditorial accompagnant l’étude publiée : « La disponibilité d’inhibiteurs cardiaques de la myosine comme outil pour les patients symptomatiques atteints de HCM est un avantage. “
“L’affinement du rôle approprié de ces médicaments devrait bientôt suivre avec davantage d’expérience clinique en dehors de l’environnement des essais cliniques”, a-t-il ajouté, notant qu'”il semble prudent de continuer à utiliser des agents largement disponibles, faciles à utiliser et rentables, y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques, comme traitement de première intention chez la plupart des patients.
“Si les patients restent symptomatiques ou présentent des effets secondaires dus à ces médicaments, alors toutes les options doivent être discutées, y compris le traitement par le disopyramide ou les inhibiteurs de la myosine cardiaque et le traitement invasif de réduction septale”, a ajouté Ommen.
Maron a commencé sa présentation en expliquant que la HCM obstructive est associée à des symptômes limitants, « en particulier une dyspnée d’effort et une diminution de la capacité d’exercice, qui ont bien sûr un impact considérable sur la qualité de vie du patient ».
L’hypercontractilité cardiaque “est un mécanisme important lié à la maladie qui est responsable du déclenchement du LVOT [left ventricular outflow tract obstruction]”, qui est un déterminant principal des symptômes limitants, a-t-il déclaré.
Étant donné que le traitement médical de première intention actuel contre la CMH obstructive a « une efficacité limitée et des effets secondaires importants », a déclaré Maron, il existe « actuellement un besoin de traitement non satisfait ».
Les caractéristiques pharmacologiques de l’aficamten offrent une large fenêtre thérapeutique, sans nécessiter de surveillance des concentrations sériques et plasmatiques du médicament, et permettent des ajustements rapides de la dose, le tout avec “un minimum d’interactions médicamenteuses”, a-t-il expliqué.
S’appuyant sur l’essai REDWOOD-HCM, SEQUOIA-HCM a recruté des patients atteints de CMH obstructive qui recevaient déjà un traitement standard et les a assignés au hasard au traitement standard plus aficamten ou placebo.
Aficamten a été initié à une dose d’aficamten 5 mg pouvant être augmentée jusqu’à une dose maximale de 20 mg. “Ces augmentations de dose se sont produites aux semaines 2, 4 et 6 et étaient basées sur une évaluation échocardiographique”, a expliqué Maron.
Le critère d’évaluation principal était la modification de la consommation maximale d’oxygène (pVO2) entre le départ et la semaine 24 ; parmi les 10 critères d’évaluation secondaires figurait le changement dans le questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ) – score récapitulatif clinique (CSS) autodéclaré par rapport à la ligne de base, évalué de manière hiérarchique.
Sur les 282 participants à l’étude, environ 40 % étaient des femmes et l’âge moyen était de 59,0 ans. Les groupes aficamten et placebo étaient « vraiment bien équilibrés », a expliqué Maron.
“Les patients suivaient un traitement de fond typique pour la CMH obstructive”, a-t-il rapporté, qui comprenait des bêtabloquants pour un peu plus de 60 % des participants, des inhibiteurs calciques pour environ 30 % et du disopyramide pour un peu plus de 10 %.
L’étude a atteint son critère d’évaluation principal. Il n’y a eu aucun changement de pVO2 entre l’inclusion et la semaine 24 dans le groupe placebo, alors qu’il y a eu une augmentation significative de 1,8 mL/kg/min dans le groupe aficamten (P. = .000002). Cela a entraîné une différence moyenne des moindres carrés entre les groupes à la semaine 24 de 1,7 mL/kg/min.
Pour le contexte, des données antérieures ont « démontré que le risque de décès ou de transplantation est réduit d’environ 18 % pour chaque augmentation de la pVO2 de 1 ml/kg/min », de sorte que l’augmentation observée avec l’aficamten « dépasse de loin le seuil cliniquement significatif pour une amélioration de la capacité d’exercice”, a déclaré Maron.
Cet effet a été observé dans « chacun des sous-groupes prédéfinis », y compris le sous-groupe dans lequel les patients ont été stratifiés selon l’utilisation initiale de bêtabloquants, a-t-il rapporté.
À la semaine 24, l’aficamten était significativement meilleur que le placebo pour les 10 critères d’évaluation secondaires (P.
Lors de l’analyse exploratoire, les patients du groupe aficamten ont passé 78 jours de moins éligibles à une réduction septale invasive que les patients du groupe placebo (P.
Dans une présentation distincte des données SEQUOIA-HCM, 73,9 % des patients du groupe aficamten ont présenté au moins un événement indésirable après le début du traitement, contre 70,7 % dans le groupe placebo.
En outre, une fibrillation auriculaire a été ressentie par 2,8 % des patients du groupe aficamten et 2,9 % des patients du groupe placebo, a rapporté Caroline J. Coats, MD, PhD, School of Cardiovascular and Metabolic Health, Université de Glasgow, Royaume-Uni.
Les palpitations étaient plus fréquentes dans le groupe aficamten que dans le groupe placebo (7,0 % contre 2,9 %), tout comme l’hypertension (7,7 % contre 2,1).
À la semaine 24, la fraction d’éjection ventriculaire gauche était légèrement inférieure dans le groupe aficamten que dans le groupe placebo, avec une différence moyenne des moindres carrés de -4,8 %.
