Les cellules cancéreuses survivent dans le corps parce qu’elles sont capables de se cacher du système immunitaire, évitant ainsi les cellules T qui combattent le cancer en patrouille constante.
Ces cellules cancéreuses deviennent « immunosilencieuses », a déclaré Judith Agudo, PhD, chercheuse principale au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, Massachusetts, et professeur d’immunologie à Harvard. “Ils répriment les gènes clés qui appellent les cellules immunitaires et permettent leur reconnaissance; ils deviennent donc extrêmement silencieux.”
Depuis plus de deux décennies, les scientifiques étudient les tactiques derrière cette « évasion immunitaire », qui fait partie du immunoédition du cancer stratégie. La recherche dans ce domaine a joué un rôle crucial en ouvrant la voie à immunothérapieun domaine florissant en oncologie qui a déjà changé le traitement de certains cancers solides.
À la compréhension croissante des scientifiques s’ajoute une nouvelle Nature étudecollaboré par Agudo, détaillant un nouveau mécanisme potentiel pour déterminer à quel moment cancer colorectal les cellules échappent à la détection immunitaire.
“Nous savons que l’évasion immunitaire est importante dans les cancers avancés et métastatiques”, a déclaré l’autre auteur principal, Omer Yilmaz, MD, PhD, chercheur en cancérologie au Massachusetts Institute of Technology et pathologiste gastro-intestinal au Massachusetts General Hospital de Boston, Massachusetts. “Mais nous en savions beaucoup moins sur le rôle de [immune evasion] dans les cancers précoces.
Comment les premières cellules cancéreuses peuvent se cacher
Les chercheurs ont implanté à des souris des cellules génétiquement modifiées pour présenter trois mutations génétiques courantes dans le cancer colorectal : RPC, Kraset Trp53.
À l’aide d’une technique appelée ATAC-seq, ils ont identifié les zones du génome où l’ADN est peu emballé et accessible, c’est-à-dire les zones où divers mécanismes (comme les facteurs de transcription) contrôlent l’expression des gènes. Au sein de ces régions, ils ont effectué une analyse de motifs, recherchant de courtes séquences d’ADN (motifs) et identifiant leur rôle.
Ce qu’ils ont découvert les a intrigués : des niveaux élevés de motifs reconnus par la famille de facteurs de transcription SOX.
Une analyse plus approfondie a révélé qu’un facteur de transcription appelé SOX17 était la clé du développement du cancer. SOX17 est un facteur de transcription fœtal qui joue un rôle crucial dans le développement fœtal.
“Un rôle primordial de SOX17 est la spécification de l’intestin pendant l’embryogenèse”, a déclaré Yilmaz.
Comme les cellules cancéreuses, les tissus fœtaux sont immuno-silencieux, a déclaré Agudo, de sorte que le système immunitaire de la mère ne les attaque pas.
Plus d’indices
Les chercheurs ont modifié les cellules pour éliminer SOX17 et ont recommencé leurs expériences. Cette fois, seulement 6 % des cellules sont devenues cancéreuses, contre 80 % en présence de SOX17.
Ils ont également observé une augmentation du nombre de lymphocytes T recrutés pour combattre les tumeurs. L’analyse de ces cellules T a révélé un indice selon lequel l’interféron-γ (IFNγ) pourrait être impliqué.
“Chaque cellule du corps possède un récepteur d’interféron-γ”, a expliqué Agudo. Lorsque l’IFNγ se lie au récepteur, les cellules réagissent en libérant des chimiokines qui appellent davantage de lymphocytes T et augmentent la présentation de l’antigène afin que les lymphocytes T puissent reconnaître la menace potentielle.
“SOX17 se lie au promoteur du récepteur, ce qui diminue considérablement l’expression du récepteur”, a expliqué Agudo. “Avec très peu de récepteurs, la cellule ne peut pas répondre à l’IFNγ.” Dans les tumeurs avec SOX17, la voie IFNγ était régulée négativement, comme l’a confirmé le séquençage de l’ARN.
Des recherches antérieures ont montré que l’IFNγ peut être régulé négativement dans les cancers résistants au traitement. Cependant, c’est la première preuve que la voie IFNγ peut être contrôlée indépendamment des mutations génétiques spontanées, a déclaré Agudo.
Les chercheurs ont également examiné des biopsies humaines et ont découvert que SOX17 était actif dans 100 % des polypes précancéreux et 70 % des polypes précancéreux. cancer du colon échantillons, ce qui concorde avec la théorie selon laquelle SOX17 est important dans les premiers stades du cancer colorectal.
Comment un facteur de transcription fœtale s’active-t-il en premier lieu ? “C’est le seul mystère que nous ne comprenons pas vraiment”, a déclaré Yilmaz. “C’est un domaine d’investigation future active.”
En pratique : comment cela pourrait-il affecter l’avenir du traitement du cancer ?
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les résultats de l’étude, mais si le mécanisme persiste, cela pourrait conduire à de nouveaux traitements.
Si nous pouvions trouver un moyen de bloquer l’activité de SOX17, nous pourrions empêcher “les polypes précoces de devenir des cancers et les cancers à un stade précoce de se développer en cancers à un stade avancé”, a déclaré Anvi Desai, MD, oncologue gastro-intestinal au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à Commack, New York. (Desai n’a pas été impliqué dans l’étude.)
Cependant, identifier et tester un médicament comme celui-ci prendrait du temps – cette étude n’est que le début de ce processus, a déclaré Desai.
Agudo et Yilmaz restent néanmoins optimistes. Ils espèrent identifier les protéines qui interagissent avec SOX17 et les cibler avec de petites molécules ou d’autres approches pour contribuer à diminuer l’activité de SOX17. “Nous sommes loin d’exploiter cela sur le plan thérapeutique avec les patients hospitalisés”, a déclaré Yilmaz, mais “c’est un nouveau mécanisme, et nous allons l’approfondir”.
