Défis cliniques : options après les inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein

Les inhibiteurs de CDK4/6 ont modifié le traitement du cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux (HR)-positif/HER2-négatif, l’hormonothérapie combinée et l’inhibition de CDK4/6 devenant la norme de soins chez ces patientes. Il peut y avoir plusieurs options différentes comme prochaine ligne de traitement pour ces patients, et le choix de la bonne dépend des caractéristiques de la maladie en progression.

“Après qu’un patient progresse sous hormonothérapie combinée, nous pensions généralement à passer à la chimiothérapie”, a déclaré Nancy Chan, MD, du NYU Langone Laura et Isaac Perlmutter Cancer Center à New York. “Récemment cependant, nous avons fait des progrès dans l’utilisation des thérapies ciblées.”

La prochaine étape après la progression consiste désormais généralement à tester les patients pour une mutation spécifique, telle que PIK3CA. Lorsqu’elle est régulée positivement, la voie PI3K/AKT/mTOR peut être un facteur clé dans la progression de la maladie du patient, a déclaré Chan.

L’un des premiers essais à cibler cette voie a été BOLERO-2, qui a examiné l’utilisation de l’évérolimus chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif et HER2-négatif précédemment traitées avec un inhibiteur de l’aromatase (IA). La survie médiane sans progression était de 6,9 ​​mois avec l’évérolimus contre 2,8 mois avec le placebo. Ces patients n’avaient aucun traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6.

Il existe maintenant une thérapie ciblée approuvée par la FDA pour les patients atteints de PIK3CA mutations. L’Alpelisib (Piqray) a été approuvé sur la base de l’essai SOLAR-1 qui a examiné le médicament chez des patients avec ou sans PIK3CA mutations. Dans le groupe de patients positifs pour la mutation, la médiane de survie sans progression était presque doublée avec l’alpelisib plus fulvestrant (Faslodex) par rapport au fulvestrant seul (11,0 vs 5,7 mois).

“Les patients capables de tolérer une hormonothérapie plus alpelisib ciblant spécifiquement le PIK3CA La mutation peut avoir une très longue durée de réponse », a déclaré Chan. « Cela donne plus de temps au patient pour retarder le début de la chimiothérapie.

Bien que l’évérolimus ait été efficace chez les patients avec ou sans PIK3CA mutation, l’activité de l’alpelisib était spécifique aux personnes porteuses de la mutation. Chan a déclaré que, dans la plupart des cas, les patients porteurs de la mutation seraient traités avec l’alpelisib. Cependant, elle a noté qu’un effet secondaire majeur de l’alpelisib est le risque de taux de glucose élevés.

“Si vous avez quelqu’un qui souffre de diabète, commencer ce médicament peut être plus difficile”, a déclaré Chan. “Nous travaillons très étroitement à NYU avec un endocrinologue avant même de commencer un patient diabétique avec ce médicament. Nous prenons des précautions, mais si la tumeur a la mutation, nous voulons au moins essayer ce médicament car il est efficace.”

Les résultats de l’étude BYLieve ont apporté un soutien supplémentaire à l’utilisation de l’alpelisib après la progression de CDK4/6. Cette étude a porté sur des patients ayant reçu un traitement antérieur immédiat avec un inhibiteur de CDK4/6 plus un AI (cohorte A) ou un inhibiteur de CDK4/6 plus fulvestrant (cohorte B). La médiane de survie sans progression était de 7,3 mois pour la Cohorte A et de 5,7 mois pour la Cohorte B. Dans la Cohorte A, 50,4 % des patients étaient en vie sans progression à 6 mois, critère principal de l’étude.

Un autre médicament en développement pour cibler la voie PI3K/AKT/mTOR est le capivasertib, a noté Chan. Le capivasertib est un inhibiteur oral sélectif des trois isoformes de la sérine/thréonine kinase AKT. L’étude FAKTION a testé le fulvestrant avec ou sans capivasertib chez des femmes ménopausées atteintes d’une maladie métastatique à récepteurs d’œstrogènes positifs et HER2 négatif. La médiane de survie sans progression a plus que doublé avec le capivasertib plus le fulvestrant. Une étude de phase III est en cours avec le médicament, ce qui, selon Chan, pourrait être important s’il était approuvé.

Statut HER2

Avec sa récente approbation, le trastuzumab deruxtecan (Enhertu) est désormais une option pour les femmes atteintes de la nouvelle catégorie de cancer du sein HER2-low qui ont progressé sous inhibiteurs de CDK4/6. Les patientes qui étaient auparavant classées comme HER2-négatives pourraient désormais être éligibles au traitement par le trastuzumab deruxtecan.

“Jusqu’à 50 % des cancers du sein HR-positifs dans le cadre métastatique auront une faible expression de HER2”, a noté Chan.

Un autre conjugué anticorps-médicament, le sacituzumab govitecan (Trodelvy) est également efficace dans le cadre métastatique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif, a déclaré Chan.

“Même s’ils n’ont pas le PIK3CA mutation mais qu’ils progressent sur un inhibiteur de CDK4/6, ces patients ont maintenant deux nouveaux médicaments supplémentaires dont ils pourraient potentiellement bénéficier », a-t-elle déclaré.

Chan a noté que les cliniciens devraient être prudents quant à l’utilisation du trastuzumab deruxtecan chez les patients ayant des antécédents de pneumonite.

“Il s’agit d’un effet secondaire spécifique que nous savons qu’environ 10 % des patients ressentiront”, a-t-elle déclaré. “Si j’ai un patient ayant des antécédents de maladie pulmonaire, je le fais consulter par un pneumologue avant de commencer le médicament, et je procède avec beaucoup de prudence.”

Autres options

Environ un tiers des patients qui ont été sous IA ou tamoxifène développeront une mutation dans le récepteur d’œstrogène réel, un RSE1 mutation, a déclaré Chan.

“Cela signifie que le récepteur est toujours activé et qu’une IA ou du tamoxifène peut ne pas être efficace”, a déclaré Chan.

Dans ce contexte, le fulvestrant est le seul dégradant sélectif des récepteurs aux œstrogènes approuvé qui s’est avéré efficace. Pour les patients avec un RSE1 mutation, le fulvestrant peut être utilisé en association avec un inhibiteur de CDK4/6.

Une autre option pour les patients qui ont progressé après un traitement avec un inhibiteur de CDK4/6 est de changer les thérapies endocriniennes et les inhibiteurs de CDK4/6, a déclaré Chan.

Les résultats de l’essai MAINTAIN ont montré un bénéfice significatif en termes de survie sans progression lorsque les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR-positif/HER2-négatif ont changé d’hormonothérapie et ont reçu du ribociclib (Kisqali) après la progression. Les patients traités par ribociclib plus hormonothérapie ont eu une survie médiane sans progression de 5,29 mois contre 2,76 mois avec l’hormonothérapie seule.

“Le paysage change très rapidement”, a déclaré Chan, soulignant l’importance pour les cliniciens de se tenir au courant des données les plus récentes et de communiquer et d’interagir avec d’autres cliniciens.

“Le facteur le plus important dans la façon dont nous choisissons la prochaine ligne de traitement est de connaître le patient assis devant nous”, a déclaré Chan. “Le jugement clinique est toujours un élément très important de la façon dont nous traitons le cancer du sein. Nous devons l’utiliser pour déterminer comment séquencer et utiliser tous les nouveaux médicaments disponibles.”