Défis cliniques : séquençage du TNBC métastatique

Alors que de nouvelles options de traitement continuent d’émerger pour le cancer du sein triple négatif (CSTN), le séquençage du traitement promet de devenir de plus en plus compliqué.

On a estimé que TNBC représentait environ 15 % de tous les diagnostics de cancer du seinmais cette proportion a diminué avec la nouvelle désignation HER2-low, qui représente environ un tiers des patients diagnostiqué avec TNBC. Un autre sous-ensemble important est celui des personnes BRCA-maladie mutante.

“Seulement environ 10 à 15 % des patients diagnostiqués avec un TNBC auront également un BRCA mutation”, a déclaré Yuan Yuan, MD, PhD, directeur de l’oncologie du sein au Cedars-Sinai Cancer à Los Angeles.

Il est important d’identifier ces patients avec BRCA mutation, car ils peuvent être éligibles à des thérapies ciblées supplémentaires dans le cadre du schéma thérapeutique de la maladie. Pour les patients atteints d’une maladie récurrente ou de stade IV, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande actuellement profilage germinal et somatique complet pour identifier les candidats pour les agents ciblés.

“Le NCCN a récemment supprimé la limite d’âge dans ses lignes directrices pour les tests de lignée germinale chez les femmes atteintes de TNBC afin de recommander que toutes soient testées”, a déclaré Kelly McCann, MD, PhD, du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center à Los Angeles. “Vous ne trouverez peut-être qu’une poignée de personnes avec BRCA mutations, mais pour cette poignée, cela signifie qu’ils peuvent vivre plus longtemps. »

En plus des tests génétiques, Yuan a déclaré que les tests PD-L1 constituent également une partie importante du bilan des patients atteints de TNBC et peuvent aider à restreindre les options de traitement de première intention. En effet, les patients atteints de TNBC dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (CPS) de 10 ou plus sont éligibles pour un traitement par pembrolizumab (Keytruda) plus chimiothérapie.

Le KEYNOTE-355 L’essai a testé 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines plus la chimiothérapie choisie par l’investigateur contre la chimiothérapie seule et a montré que l’ajout de pembrolizumab améliorait significativement la survie globale (SG) chez les patients avec un score CPS PD-L1 de 10 ou plus (HR 0,73, 95 % IC 0,55-0,95, P.=0,0185).

“Sur la base de ces résultats, les patients atteints de tumeurs PD-L1 positives peuvent recevoir du pembrolizumab avec un squelette de nab-paclitaxel, de paclitaxel ou de gemcitabine-carboplatine”, a noté Yuan.

Pour les patients atteints de TNBC et BRCA mutations dont les tumeurs n’expriment pas PD-L1, les options de traitement de première intention incluent la chimiothérapie à base de platine ou l’un des deux inhibiteurs de PARP approuvés pour ce contexte. “Il y a certainement quelques réserves ici, et la meilleure approche est à débattre”, a déclaré Yuan. “Il n’y a pas de réponse juste ou fausse.”

Le Approuvé par la FDA (Lynparza) est basé sur les résultats du Essai OlympiaD, qui a testé l’inhibiteur de PARP par rapport au choix de chimiothérapie du médecin chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-négatif. L’olaparib a amélioré de manière significative la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie (HR 0,58, IC à 95 % 0,43-0,80, P.=0,0009). Environ la moitié des patients participant à l’essai souffraient d’une maladie triple négative.

Le talazoparib (Talzenna) a été approuvé pour le cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique sur la base du Essai EMBRACA, qui comparait le talazoparib à la chimiothérapie choisie par le médecin. Là encore, le traitement par l’inhibiteur PARP a amélioré la SSP par rapport à la chimiothérapie (HR 0,54, IC à 95 % 0,41-0,71, P.<0,0001). Encore une fois, environ la moitié des patients de l’essai souffraient d’une maladie triple négative.

“Les deux essais ont été réalisés pour une maladie métastatique, mais en deuxième ou troisième intention”, a déclaré Yuan. “Les oncologues peuvent cependant choisir de commencer par les inhibiteurs de PARP en première ligne, si la tumeur est PD-L1 négative.”

Le NCCN répertorie les deux inhibiteurs de PARP comme options de première intention pour les patients TNBC avec un CPS PD-L1 de 10 ou moins et une lignée germinale. BRCA 1/2 mutation.

“Les deux inhibiteurs de PARP n’ont jamais été comparés, et nous ne pouvons pas faire de comparaisons croisées”, a déclaré Yuan. “Aucun des deux essais n’a apporté de bénéfice sur le système d’exploitation, il n’y a donc aucune différence.”

Le talazoparib peut provoquer une anémie transfusionnelle. Ainsi, si le patient souffre déjà d’un faible taux d’hémoglobine, par exemple, cela peut être une raison de choisir l’olaparib, a déclaré Yuan.

“Les deux présentent cependant une certaine myélosuppression et tous deux ont des effets secondaires gastro-intestinaux”, a déclaré McCann. “Si je parviens à faire passer mon patient au cours du premier mois de traitement avec ces médicaments, la toxicité gastro-intestinale a tendance à s’équilibrer un peu. Je dirais cependant que la plupart des médecins sont probablement plus à l’aise avec l’olaparib que le talazoparib.”

Il n’existe pas non plus de données permettant d’éclairer le choix du traitement de première intention lorsque les patients sont à la fois BRCA et PD-L1 positifs, bien que McCann et Yuan aient déclaré qu’ils avaient tendance à se tourner d’abord vers le pembrolizumab plus la chimiothérapie chez ces patients en raison du bénéfice sur la SG.

À mesure que les patients passent en deuxième intention, de nombreuses options de traitement sont également disponibles, mais le choix du traitement dépendra probablement de ce à quoi le patient a été exposé en première intention. S’ils n’ont jamais été exposés à un inhibiteur de PARP, les cliniciens peuvent recourir à l’olaparib ou au talazoparib.

McCann a déclaré qu’elle chercherait généralement toujours un inhibiteur de PARP en deuxième intention avant de se tourner vers d’autres options comme le conjugué anticorps-médicament (ADC) sacituzumab govitecan (Trodelvy).

La FDA sacituzumab govitecan approuvé pour les patients atteints de TNBC qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un dans un contexte métastatique. Dans le Essai ASCENT, qui a testé le sacituzumab govitecan par rapport au choix du médecin de chimiothérapie à agent unique, l’ajout de l’ADC a amélioré les deux SSP (HR 0,43, IC à 95 % 0,35-0,54, P.<0,0001) et SG (HR 0,51, IC à 95 % 0,41-0,62, P.<0,0001) par rapport à la chimiothérapie dans l'ensemble de la population, quelles que soient les métastases cérébrales.

“Le sacituzumab govitecan entraîne une suppression significative de la moelle osseuse et une toxicité gastro-intestinale, de sorte que certains patients voudront peut-être attendre avant de l’utiliser”, a déclaré Yuan. “Ceux d’entre nous qui ont participé aux essais cliniques ont appris à s’adapter et à prendre soin de ces patients et sont plus à l’aise avec les effets secondaires. Une bonne éducation des patients et un suivi étroit des patients sous traitement sont importants.”

La chimiothérapie systémique est également un traitement standard en deuxième ligne et au-delà. Yuan a également encouragé le recrutement d’essais cliniques pour la troisième intention et au-delà.

“Dans les essais cliniques, nous étudions quelques autres conjugués anticorps-médicament passionnants, tels que datopotamab déruxtécanqui est un médicament ciblant Trop2, et des essais portant sur les ADC HER3, tels que patritumab déruxtécan (HER3-DXd)”, a déclaré Yuan. “Les résultats de ces essais seront très intéressants à l’avenir alors que nous continuons à discuter de la question du séquençage chez ces patients.”