La thérapie génique des récepteurs des cellules T est prometteuse dans le cancer du pancréas

Une nouvelle thérapie génique du récepteur des lymphocytes T (TCR) pourrait être efficace dans le traitement des patients atteints d’un cancer du pancréas et d’autres cancers qui expriment la mutation KRAS G12D, ont découvert des chercheurs.

Leur étude de cas – publiée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre (NEJM) — ont montré qu’un patient lourdement prétraité atteint d’un adénocarcinome canalaire pancréatique obtenait une réponse profonde et durable lorsqu’il était traité avec une perfusion de lymphocytes T autologues transduits avec deux TCR dirigés contre l’expression mutante de KRAS G12D, a rapporté Rom Leidner, MD, du Providence Cancer Center à Portland, Oregon, et ses collègues.

Plus précisément, une régression des lésions pulmonaires métastatiques du patient a été observée 1 mois après l’infusion cellulaire, avec une réponse partielle objective globale de 62 % (sur la base de la version RECIST 1.1). Cette réponse était en cours à 6 mois, avec une réponse partielle globale de 72 %.

Dans un éditorial accompagnant l’étude, Cornelis JM Melief, MD, PhD, du centre médical universitaire de Leiden aux Pays-Bas, a noté que l’adénocarcinome canalaire pancréatique est le plus meurtrier de tous les cancers courants pour diverses raisons, y compris le stade avancé du cancer à l’époque. les symptômes deviennent apparents, la présence occulte de micrométastases dans le foie et ailleurs au moment de la chirurgie, et sa résistance à la chimiothérapie et à l’immunothérapie.

Ainsi, les résultats rapportés dans l’étude “sont remarquables car ils montrent un rétrécissement tumoral profond et durable chez un patient lourdement prétraité”, a écrit Melief.

Comme l’ont expliqué les auteurs de l’étude, le G12D est un KRAS mutation dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique ainsi que dans d’autres cancers, y compris les cancers du poumon non à petites cellules et les cancers colorectaux.

Les résultats – bien que “certainement loin d’être un remède” – sont encourageants, a déclaré Eric J. Rubin, MD, PhD, rédacteur en chef du NEJM, lors d’une présentation virtuelle discutant de la science derrière l’étude. “Pour la première fois, nous avons une approche qui pourrait permettre le traitement d’une grande variété de tumeurs, au-delà du petit nombre de tumeurs dans lesquelles les cellules CAR T peuvent être utilisées.”

Rubin, notant que le gène muté étudié ici est courant dans les cancers du poumon et colorectal, a déclaré que l’étude pourrait être “un grand pas vers une application plus courante dans d’autres maladies relativement récalcitrantes au traitement”.

Dans une étude précédente, les chercheurs avaient identifié des TCR restreints au HLA-C*08:02 ciblant KRAS G12D dans les lymphocytes infiltrant la tumeur d’un patient atteint d’un cancer colorectal métastatique.

“Le traitement de cette patiente avec ses lymphocytes autologues réactifs au KRAS G12D infiltrant la tumeur a conduit à la régression objective des métastases viscérales, ce qui suggère que les TCR réactifs au KRAS G12D dérivés de ces lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent être utilisés dans la thérapie génique TCR pour traiter d’autres patients dont les tumeurs expriment HLA-C*08:02 et KRAS G12D », ont expliqué Leidner et ses collègues.

Comme les cancers du pancréas abritent fréquemment KRAS mutations de points chauds, l’objectif de l’auteur était de tester l’efficacité de la thérapie génique TCR contre l’expression mutante de KRAS en traitant deux patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique avec des lymphocytes T autologues qui avaient été modifiés pour exprimer par clonage deux HLA-C*08:02 allogéniques restreints KRAS G12D – TCR réactifs.

Le patient qui a répondu à la thérapie génique TCR avait été traité en 2018 avec du fluorouracile, de la leucovorine, de l’irinotécan et de l’oxaliplatine (FOLFIRINOX) suivi d’une intervention chirurgicale. Elle a ensuite reçu un traitement adjuvant avec la même chimiothérapie et une chimioradiothérapie adjuvante supplémentaire.

Elle était exempte de maladie jusqu’en 2019, lorsqu’une biopsie a confirmé la présence de métastases pulmonaires, ce qui a conduit à une thérapie lymphocytaire autologue infiltrant la tumeur plus une thérapie à haute dose d’interleukine-2 en 2020. Cependant, ses métastases pulmonaires ont continué de progresser.

Une demande de nouveau médicament expérimental pour un seul patient a été approuvée par la FDA en mai 2021, et le patient a été traité en juin 2021 avec des lymphocytes T autologues du sang périphérique qui avaient été transduits par voie rétrovirale en deux lots distincts pour exprimer deux allogéniques HLA-C * 08 :02–TCR restreints ciblant le mutant KRAS G12D.

Alors que ce patient répondait au traitement, le deuxième patient atteint d’un cancer du pancréas avec le même KRAS la mutation et l’allèle HLA n’ont pas bénéficié et sont décédés 6 mois après avoir reçu le traitement, malgré des niveaux élevés de persistance des lymphocytes T dans le sang. Leidner et ses collègues ont été incapables d’identifier un mécanisme commun de résistance à l’immunothérapie et continuent d’étudier le mécanisme potentiel d’échec chez ce patient.

“Bien que la durabilité de la réponse clinique chez notre patient reste à déterminer, ce rapport de cas montre que la thérapie génique TCR ciblant la mutation du point chaud KRAS G12D a pu induire la régression du cancer du pancréas métastatique”, ont-ils conclu. “Des essais cliniques prospectifs sont justifiés pour déterminer le potentiel thérapeutique de cette thérapie dans le cancer du pancréas et d’autres cancers qui expriment KRAS G12D.”

“Le plus difficile est de l’appliquer à des patients individuels en raison de la restriction du HLA”, a-t-il déclaré. “Comment vous augmentez cela, je ne suis pas sûr. À l’heure actuelle, il incombe aux personnes qui essaient de faire progresser cette technologie de montrer qu’elle fonctionne chez n’importe qui – de manière convaincante – avant de déterminer comment l’étendre. et l’utiliser pour beaucoup d’autres maladies différentes. Il y a un chemin intellectuel clair pour cela, mais la logistique réelle pourrait être compliquée.

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