Le traitement quotidien par daprodustat oral n’était pas inférieur aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) standard à la fois pour l’augmentation des taux d’hémoglobine et pour la sécurité cardiovasculaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), à la fois ceux qui sont dépendants de la dialyse et ceux qui ne le sont pas, en couple des essais randomisés de phase 3 qui ont inclus ensemble plus de 6800 patients.
“Le daprodustat pourrait représenter une alternative orale aux ASE pour le traitement de l’anémie de l’IRC chez les patients dialysés et non dialysés”, a déclaré Ajay K. Singh, MBBS, qui a présenté les résultats des deux études lors de la Virtual Kidney Week 2021.
Parallèlement, des rapports sur l’essai avec des patients dépendants de la dialyse, ASCEND-D, et sur l’essai avec des patients non dépendants de la dialyse, ASCEND-ND, ont été publiés en ligne le 5 novembre dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Singh a souligné que les résultats prouvent la non-infériorité du daprodustat oral par rapport aux ASE injectés – époétine alfa (Epogen, Procrit) ou darbépoétine alfa (Aranesp) – utilisés comme agents de comparaison dans les deux essais pour le résultat de sécurité des événements indésirables cardiovasculaires majeurs ( MASSE). En outre, les résultats des deux études n’ont également montré “aucun signal de sécurité qui apparaît et aucun nouveau signal de sécurité observé”, a-t-il déclaré.
Ces évaluations étaient révélatrices, étant donné que deux autres agents de la même classe de médicaments – les inhibiteurs du facteur prolyl hydroxylase inductible par l’hypoxie (HIF-PHI) roxadustat et vadadustat – ont été entravés par les problèmes de sécurité qui ont surgi dans leurs essais pivots.
Une classe avec une histoire de problèmes de sécurité
Le roxadustat HIF-PHI a reçu une réaction négative écrasante d’un comité consultatif de la Food and Drug Administration des États-Unis en juillet dernier en raison de problèmes de sécurité, bien qu’il ait été approuvé dans l’UE.
Et les résultats d’un essai de phase 3 de l’agent HIF-PHI vadadustat rapportés en avril, ont montré que chez les patients atteints d’IRC non dialysés traités par vadadustat, l’incidence du MACE n’a pas répondu au critère de non-infériorité de l’essai par rapport aux patients traités par l’ESA darbepoetin alfa .
En revanche, l’innocuité du daprodustat, sur la base des résultats rapportés jusqu’à présent, “semble vraiment bonne”, a commenté Jay B. Wish, MD, néphrologue et professeur à l’Université d’Indiana à Indianapolis qui n’a pas participé à l’étude.
“On ne sait jamais ce qu’il y a derrière le rideau, mais ce qu’il y a là-bas [for daprodustat] semble très encourageant”, a déclaré Wish dans une interview.
Il a notamment cité les données rapportées par Singh sur les événements thromboemboliques et la thrombose des accès vasculaires, effets indésirables particulièrement problématiques pour le roxadustat. Le rapport de Singh a spécifiquement appelé ces chiffres et a montré des réductions numériques de ces taux par rapport aux patients traités par ASE parmi ceux sous dialyse, et de petites augmentations chez ceux sous daprodustat par rapport au traitement par ASE chez ceux non dialysés.
Dans l’étude ASCEND-ND, des événements thromboemboliques non mortels au cours d’un suivi médian de 1,9 ans sont survenus 97 fois (chez 3,0 % des patients) parmi 1917 patients traités par daprodustat et 65 fois (chez 2,4% des patients) parmi 1935 patients traités par darbépoétine alfa, a rapporté Singh, néphrologue au Brigham and Women’s Hospital de Boston, Massachusetts. La thrombose de l’accès vasculaire dans ASCEND-ND est survenue 69 fois chez 2,1% des patients sous daprodustat et 42 fois chez 1,5% des patients ayant reçu l’ASE.
Les médicaments de la classe HIF-PHI pour l’anémie chez les patients atteints d’IRC ” ont maintenant été évalués dans un certain nombre d’essais contrôlés randomisés de phase 3. Les premiers résultats chez les patients atteints d’IRC dépendant de la dialyse sont prometteurs, mais chez les patients atteints d’IRC non dépendant de la dialyse sur les indications et la sécurité justifient des investigations plus poussées », a commenté Patrick Parfrey, MD, dans un éditorial qui accompagnait les rapports ASCEND-D et ASCEND-ND.
Signaux de sécurité observés pour les cancers et les érosions
Parfrey a cité deux résultats de sécurité particuliers, tous deux observés dans ASCEND-ND. L’un était un taux numériquement plus élevé de décès liés au cancer, ou de progression ou de récidive tumorale, chez les receveurs de daprodustat (3,7 %) par rapport aux témoins ayant reçu un ASE dans l’essai ASCEND-ND (2,5 %), ce qui représente un risque relatif significatif de 1,47.
En revanche, dans ASCEND-D, cette mesure de sécurité contre le cancer a montré un risque relatif réduit avec le daprodustat de 0,92 par rapport aux comparateurs ESA.
“L’innocuité des HIF-PHI du point de vue du cancer nécessitera un suivi plus long, une méta-analyse individuelle des patients… et une surveillance post-commercialisation”, a écrit Parfrey, néphrologue et professeur à l’Université Memorial de Terre-Neuve à St. John’s. , Canada.
Les taux élevés de cancer sont une préoccupation hypothétique avec les agents de la classe HIF-PHI en raison de leur potentiel d’augmentation de l’angiogenèse qui pourrait favoriser la croissance tumorale, a déclaré Wish.
Parfrey a également cité un autre signal de sécurité dans ASCEND-ND, un taux plus élevé d’érosions œsophagiennes ou gastriques sous daprodustat (3,6%) par rapport à ceux sous darbepoetin alfa (2,1%), avec un risque relatif significatif de 1,7.
Encore une fois, ce signal était absent dans ASCEND-D, où les érosions œsophagiennes ou gastriques étaient plus fréquentes chez les patients sous ASE, avec une réduction du risque relatif en faveur du daprodustat de 0,74.
Mais même si ces effets de cancer et d’érosion chez les patients non dialysés sous daprodustat sont réels, “ces choses ne font pas couler un médicament. Vous les traitez dans l’étiquette du médicament”, a commenté Wish.
Lors de la réunion du comité consultatif de la FDA sur le roxadustat, le personnel de l’agence a particulièrement cité les taux apparemment excessifs de thrombose et de convulsions associés au médicament. Dans les deux groupes ASCEND-D et ASCEND-ND, le taux de crises dans les deux bras de traitement était inférieur à 1 %.
Wish a émis l’hypothèse que les différences observées entre le roxadustat et le daprodustat sont probablement davantage liées à la conception de leurs études respectives qu’à de réelles différences de médicaments au sein de la classe.
Peut-être plus important encore, les essais sur le roxadustat chez des patients atteints d’IRC et ne nécessitant pas de dialyse ont comparé le médicament à un placebo, tandis que dans ASCEND-ND, le comparateur était la darbépoétine alfa. Il a également suggéré que les patients en dialyse recevant du roxadustat peuvent avoir été « surdosés », entraînant une augmentation plus rapide de l’hémoglobine et des niveaux de pointe plus élevés.
Grand potentiel pour le traitement de l’anémie buccale
En général, avoir une alternative orale pour traiter l’anémie chez les patients atteints d’IRC sera une avancée significative, a déclaré Wish, en particulier pour les patients non dialysés ainsi que pour le nombre rapidement croissant de patients qui reçoivent une dialyse à domicile.
Les patients américains atteints d’IRC qui n’ont pas besoin de dialyse “ne sont souvent pas traités pour une anémie parce qu’il est si lourd” d’utiliser des ASE sur des patients non traités dans une clinique centralisée, a déclaré Wish, directeur médical de l’unité de dialyse ambulatoire à l’hôpital universitaire de l’Indiana. . “C’est un cauchemar logistique”, a-t-il ajouté.
D’un autre côté, Wish ne voyait pas un besoin aussi important d’une thérapie orale pour l’anémie chez les patients traités dans une clinique de dialyse.
Les patients qui reçoivent une ASE au cours de leur séance de dialyse trois fois par semaine s’en sortent généralement très bien. “Il n’est pas cassé et n’a pas besoin d’être réparé”, a déclaré Wish.
ASCEND-D et ASCEND-ND ont été sponsorisés par GlaxoSmithKline, la société développant le daprodustat. Singh a été consultant pour GlaxoSmithKline et possède des actions dans Gilead. Wish a été consultant pour GlaxoSmithKline, ainsi que conseiller pour AstraZeneca, Akebia, Otsuka, Vifor et Rockwell Medica, et il a été conférencier au nom d’AstraZeneca et d’Akebia.
Semaine du rein 2021 : réunion annuelle de l’American Society of Nephrology. Présenté le 5 novembre 2021.
N Eng J Med. Publié en ligne le 5 novembre 2021. Résumé ASCEND-D, Résumé ASCEND-ND, Éditorial
Mitchel L. Zoler est un journaliste de Medscape et MDedge basé dans la région de Philadelphie. Suivez-le sur Twitter @mitchelzoler.
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