Le nouveau vaccin DCVax-L prolonge la survie dans le glioblastome

Un vaccin expérimental a considérablement prolongé la survie des patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et récurrent, selon les nouvelles découvertes d’un essai de phase 3 (NCT00045968).

« L’immunothérapie est une approche très prometteuse pour le traitement du cancer, et les résultats finaux de cet essai de phase 3, désormais ouverts et publiés, offrent un nouvel espoir aux patients aux prises avec un glioblastome », a commenté Keyoumars Ashkan, MB BCh, MD, professeur de neurochirurgie à King’s College Hospital, Londres, Royaume-Uni, et chercheur en chef européen de l’essai clinique.

C’est la première fois en près de 20 ans qu’un essai de phase 3 d’un traitement systémique a pu prolonger la survie à ce point dans une maladie nouvellement diagnostiquée, et la première fois en près de 30 ans qu’un essai de phase 3 de tout type de traitement a montré une telle prolongation de la survie dans la maladie récurrente, disent les auteurs.

Le produit est un vaccin à cellules dendritiques chargées de lysat tumoral autologue (DCVax-L) en cours de développement par Northwest Biotherapeutics.

Les résultats proviennent d’une analyse de 331 patients, dont 232 ont été assignés au hasard pour recevoir le DCVax-L plus le traitement standard (témozolomide) et 99 pour le traitement standard et le placebo.

Les patients avec un nouveau diagnostic de glioblastome (nGBM) qui ont reçu le vaccin ont survécu 19,3 mois en moyenne depuis la randomisation (22,4 mois depuis la chirurgie), contre 16,5 mois pour le groupe témoin (hazard ratio (HR), 0,80, P =.002).

Les patients atteints de glioblastome récurrent (rGBM) qui ont été traités avec le vaccin ont survécu en moyenne 13,2 mois contre 7,8 mois pour le groupe témoin (HR, 0,58, P < .001).

“Il a été démontré que le vaccin prolonge la vie, et de manière intéressante chez les patients traditionnellement considérés comme ayant un pronostic plus sombre”, a commenté Ashkan. “Par exemple, nous voyons des avantages évidents dans les groupes de patients plus âgés ainsi que chez les patients chez qui une chirurgie radicale n’était pas possible pour des raisons techniques ou autres”, a-t-il ajouté dans un communiqué.

L’étude a été publiée en ligne le 17 novembre dans JAMA Oncologie.

Le glioblastome reste un cancer du cerveau hautement mortel avec un taux de récidive de près de 100 % et un mauvais pronostic, écrivent les auteurs de l’étude. La norme actuelle de soins pour les patients atteints de nGBM comprend la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais les tumeurs réapparaissent généralement dans les 6 à 8 mois suivant la résection. La survie globale médiane est d’environ 15 à 17 mois, tandis que la survie à 5 ans est généralement inférieure à 5 %. Il n’y a pas de norme de soins pour les maladies récurrentes, notent-ils.

Étudier le design

Le mécanisme d’action des centres de vaccins expérimentaux autour de la cellule dendritique, a expliqué l’auteur principal Linda M. Liau, MD, PhD, présidente du Département de neurochirurgie de l’Université de Californie à Los Angeles. Le concept consiste à prendre les propres cellules dendritiques autologues du patient et à les pulser avec des antigènes, qui dans ce cas sont extraits du propre tissu tumoral du patient, comme elle l’a expliqué dans un podcast JAMA.

“C’est une façon de rendre ces tumeurs non immunogènes immunogènes”, a-t-elle déclaré. “Il s’agit d’une immunothérapie individualisée ou personnalisée car nous utilisons le propre tissu tumoral du patient.”

Tous les patients participant à cet essai ont subi une résection chirurgicale, une récupération, une leucaphérèse et ont reçu 6 semaines de radiochimiothérapie postopératoire avant l’inscription. Le délai médian entre la chirurgie et la randomisation était de 3,1 mois, et après la récidive de la tumeur, 64 des 99 patients du groupe placebo sont passés pour recevoir le DCVax-L. Comme le croisement a épuisé le groupe de soins standard, la survie globale a été évaluée par comparaison avec des populations de contrôle externe (ECP).

L’ECP pour le critère d’évaluation principal de la survie globale comprenait 1366 patients atteints de nGBM qui avaient reçu un traitement standard dans les groupes témoins de cinq essais contrôlés randomisés (ECR) comparateurs. Pour le critère d’évaluation secondaire, les PCU comprenaient 64 patients atteints de rGBM à la première récidive traités soit avec les soins standards, soit avec les meilleurs soins de soutien, soit avec un placebo dans les groupes témoins de 10 ECR comparateurs.

Survie prolongée dans tous les groupes

Pour le critère d’évaluation principal de la survie globale, il y avait une réduction relative de 20 % du risque de décès pour les patients atteints de nGBM qui ont reçu le DCVax-L, et ce bénéfice a augmenté au fil du temps : 15,7 % des patients DCVax-L contre 9,9 % des patients ECP étaient en vie à 48 mois et à 60 mois, 13% vs 5,7%.

Les auteurs ont également effectué 6 analyses de sous-groupes prédéfinis, et ceux qui ont reçu le vaccin avaient des rapports de risque inférieurs à 1 dans tous les sous-groupes, et la différence était statistiquement significative pour 4 des 6 sous-groupes.

Parmi les patients avec MGMT méthylé, la survie globale médiane était de 30,2 mois pour ceux qui ont reçu le DCVax-L contre 21,3 mois pour les PCU (HR, 0,74 ; P = .03).

Liau a noté que la survie globale médiane dans le groupe MGMT méthylé était de près de 3 ans. “C’est très intéressant car de nombreux essais d’immunothérapie – tels que ceux avec des inhibiteurs de point de contrôle dans le glioblastome – ont retiré ce groupe de l’étude”, a-t-elle déclaré. “On a estimé qu’ils répondaient à la chimiothérapie, nous devrions donc tester l’immunothérapie dans le groupe non méthylé. Mais notre essai a montré que le bénéfice de survie supplémentaire pourrait être assez important chez ces patients, bien qu’une étude plus approfondie soit nécessaire.”

Pour le résultat secondaire, les patients atteints de rGBM qui ont reçu DCVax-L après une récidive ont obtenu une réduction relative de 42 % du risque de décès à tout moment. Le bénéfice de survie s’est poursuivi dans le temps, comme pour les patients atteints de nGBM : 20,7 % contre 9,6 % étaient en vie à 24 mois après la récidive, et 11,1 % contre 5,1 % étaient en vie à 30 mois.

Le DCVax-L a été bien toléré, notent les auteurs, avec seulement cinq événements indésirables graves rapportés : trois cas d’œdème intracrânien (deux de grade 3 ; un de grade 2), un cas de nausée (grade 3) et un cas de infection des ganglions lymphatiques (grade 3). Aucune preuve de réactions auto-immunes ou de tempête de cytokines n’a été observée.

“Les résultats de notre essai permettront une étude plus approfondie dans le domaine de l’immuno-oncologie”, a déclaré Liau. “La réalité est que nous n’avons pas assez de traitements pour nos patients, et différents groupes répondront à différents traitements.”

Pesée

Deux experts non impliqués dans le procès ont été approchés par Actualités médicales Medscape pour un commentaire indépendant.

« Les données sont convaincantes et je suis un ardent défenseur de la stimulation du système immunitaire de l’organisme pour traiter ces tumeurs », a déclaré Joseph C. Landolfi, DO, CPE, chef de division, neuro-oncologie et radiochirurgie au Hackensack Meridian Health JFK University Medical Center , Edison, New Jersey. “Toute amélioration significative de la survie de cette population de patients est un avantage car pour certains, cela signifie être présent pour des événements importants de la vie [like] mariages, naissances, etc.”

Dans l’ensemble, c’est une bonne étude, dit-il. “Ce sera une autre option de traitement pour les patients qui ont un glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récurrent s’il obtient l’approbation”, a-t-il ajouté.

Cependant, Jonathan Lischalk, MD, radio-oncologue au Perlmutter Cancer Center de NYU Langone et professeur adjoint de radio-oncologie à la NYU Long Island School of Medicine, New York, a été prudent dans sa réaction aux résultats.

Bien que les auteurs aient utilisé un critère d’évaluation principal solide, une critique majeure de cet essai est sa cohorte contrôlée de manière externe en raison du croisement étendu du groupe témoin, a-t-il commenté. “Cela rend certainement l’interprétation des résultats plus difficile par rapport à un essai contrôlé randomisé standard”, a-t-il déclaré. “Étant donné que les avantages du traitement sont mesurés de l’ordre de quelques mois, tout biais reflété dans le groupe de contrôle externe pourrait entraîner une interprétation problématique des données.”

Il a également souligné un autre problème : cet essai a été lancé en 2007 et il a subi une interruption de 3 ans, et entre-temps, il y a eu un « certain nombre de changements dans notre compréhension du glioblastome multiforme [GBM] et sa gestion.”

“Par exemple, la classification de l’OMS du glioblastome reflète désormais des marqueurs moléculaires pré-spécifiés, y compris l’IDH [isocitrate dehydrogenase]bien que le manuscrit ne sache pas comment cela a été géré par les enquêteurs », a déclaré Lischalk.

“En outre, le seul essai historique sur le GBM au cours de cette période, publié par Stupp et al en 2017, a modifié la norme de soins pour le GBM primaire pour inclure les champs de traitement des tumeurs. Cet appareil n’a été utilisé que chez huit patients dans le cadre de cet essai, il est donc pas clair comment ces deux méthodes de traitement interagissent », a-t-il commenté.

Malgré ces inquiétudes, Lischalk a souligné que cet essai explore une toute nouvelle méthode de traitement médicamenteux pour un cancer qui continue de poser des défis considérables aux patients et aux oncologues.

“Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer l’immunogénicité résultante d’un tel vaccin et comment il interagit avec les nouvelles formes de traitement du GBM, y compris les domaines de traitement des tumeurs tout en stratifiant pour les marqueurs moléculaires modernes”, a-t-il déclaré.

“Bien que la cohorte avec GBM récurrent dans cet essai ait été relativement petite, l’amélioration de la survie a été prononcée, et étant donné le manque de normes de soins claires dans le cadre récurrent, ce vaccin peut être une bonne option et devrait être exploré par les régulateurs”, Lischalk ajoutée.

Cependant, étant donné les limites de l’essai, et en particulier le manque de randomisation et de contrôle interne, “je ne pense pas qu’un changement de norme de soins dans le cadre initial soit justifié pour le moment”, a-t-il déclaré.

Cette étude a été soutenue par Northwest Biotherapeutics, Inc.

Liau a déclaré avoir siégé au conseil d’administration de ClearPoint Neuro en dehors du travail soumis et avoir un brevet en instance pour des combinaisons d’inhibiteurs avec des vaccins à base de cellules dendriques pour traiter le cancer ; d’autres co-auteurs rapportent des relations avec l’industrie. La liste complète peut être trouvée avec l’article original.

JAMA Oncol. Publié en ligne le 17 novembre 2022. Texte intégral

Roxanne Nelson est une infirmière autorisée et une rédactrice médicale primée qui a écrit pour de nombreux grands médias et contribue régulièrement à Medscape.

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