Les panels d’ADN pourraient prédire la réponse endoscopique aux produits biologiques dans la CD

COPENHAGUE — La prescription d’un médicament biologique aux personnes atteintes de la maladie de Crohn est un processus compliqué qui tient compte du traitement antérieur, de la gravité de la maladie, du coût et d’autres facteurs. Cependant, il manquait la capacité de prédire avec précision la réponse endoscopique à un agent biologique spécifique pour guider le choix du traitement.

De nouveaux biomarqueurs sanguins périphériques basés sur la méthylation de l’ADN pourraient bientôt aider à prédire la réponse endoscopique à l’adalimumab, au vedolizumab et à l’ustekinumab pour les personnes atteintes de la maladie de Crohn.

Bien que les panels de biomarqueurs ne soient pas encore cliniquement disponibles, les chercheurs ont démontré qu’ils sont précis, valides, stables dans le temps et largement spécifiques à chacun des trois agents biologiques.

“Les preuves des 10 dernières années ont montré une différence constante dans la méthylation de l’ADN entre les personnes atteintes de MICI [inflammatory bowel disease] et des témoins sains. Bon nombre de ces études suggèrent un rôle pour la méthylation de l’ADN dans la prédiction de la réponse au traitement », a déclaré Vincent Joustra, PhD, lors de la présentation des résultats de l’essai EPIC-CD le 2 mars lors du congrès 2023 de l’Organisation européenne de Crohn et de la colite (ECCO), qui s’est tenu à Copenhague. , le Danemark et virtuellement.

Après avoir comparé les répondeurs endoscopiques aux non-répondeurs dans différents ensembles de données. les chercheurs ont découvert que “les profils de méthylation de l’ADN sont, en fait, associés à la réponse à l’adalimumab, au vedolizumab et à l’ustekinumab”, a ajouté Joustra, chercheur invité au département de gastroentérologie et d’hépatologie des centres médicaux universitaires d’Amsterdam, aux Pays-Bas.

La méthylation de l’ADN ― la présence ou l’absence d’un groupe méthyle sur un emplacement spécifique de l’ADN appelé CpG ― ne modifie pas le génotype d’une personne. Au contraire, le processus de méthylation active ou désactive l’expression d’un gène. Il peut être utilisé pour prédire la réponse au traitement.

Au cours des deux dernières décennies, “les produits biologiques ont révolutionné les soins aux patients atteints de MICI. Pourtant, malgré leur efficacité clinique, le choix du traitement est actuellement basé sur des essais et des erreurs, ce qui est sous-optimal”, a déclaré Joustra.

L’ajout de biomarqueurs pour améliorer la sélection des médicaments biologiques est “nécessaire de toute urgence”, a-t-il ajouté. “Cependant, de tels biomarqueurs ne sont pas disponibles pour la pratique aujourd’hui.”

Méthodologie de méthylation

Joustra et ses collègues ont étudié de manière prospective la méthylation de l’ADN dans les échantillons de sang périphérique de 184 adultes atteints de la maladie de Crohn. Ils ont comparé les biomarqueurs au départ chez les personnes prêtes à commencer un traitement biologique et à nouveau après une médiane de 28 semaines après le traitement par l’adalimumab (58 patients), le vedolizumab (64 patients) et l’ustekinumab (62 patients).

Les participants ont été divisés en une cohorte de découverte pour identifier les biomarqueurs pertinents et une cohorte de validation pour confirmer les résultats. Les résultats ont été validés par rapport à une cohorte distincte de patients à l’Université d’Oxford.

La réponse a été strictement définie comme une diminution d’au moins 50 % d’un score endoscopique simple pour la maladie de Crohn, une réponse clinique ou une rémission sans corticostéroïdes à l’aide de l’indice Harvey Bradshaw et/ou une réponse ou une rémission biochimique.

Avant que les patients ne soient traités, les chercheurs ont créé trois panels épigénétiques. Les locus CpG d’intérêt ont été identifiés à l’aide du réseau Infinium MethylationEPIC BeadChip, qui mesure plus de 850 000 sites CpG sur l’ensemble du génome.

Principales conclusions

Un panel épigénétique présentait 100 loci CpG pertinents pour l’adalimumab qui étaient corrélés à une “réponse endoscopique avec une grande précision”, avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,73 lors de la validation. Un deuxième panel, créé pour le vedolizumab, comprenait 22 loci CpG et avait une précision AUC de 0,89. Le troisième panel, spécifique à l’ustekinumab, avait 68 locus CpG et une précision AUC de 0,94.

Les marqueurs sont en grande partie uniques à chaque agent. Seuls deux locus CpG se chevauchaient entre l’adalimumab et l’ustekinumab, a déclaré Joustra.

“Il est important de noter que notre modèle a pu prédire la réponse avant le traitement chez un ensemble complètement différent de patients de la cohorte de validation d’Oxford avec une ASC de 0,75”, a déclaré Joustra.

Une analyse secondaire n’a révélé aucune différence dans la stabilité et la robustesse des marqueurs de méthylation entre le départ et 28 semaines. Cette constatation implique que les biomarqueurs sont stables pendant les phases d’induction et d’entretien du traitement.

“Bien sûr, nous devons valider cliniquement nos résultats dans un essai clinique, qui est en cours”, a déclaré Joustra. Ce travail se poursuivra dans l’étude EPIC-CD, ainsi que dans l’essai clinique OMICROHN.

Début prometteur

“Ce sont des découvertes vraiment intéressantes qui abordent un domaine d’importance dans le traitement des patients atteints de la maladie de Crohn”, a déclaré le co-modérateur de la session ECCO, Tim Raine, PhD, qui n’était pas affilié à la recherche.

« L’équipe a trouvé une signature qui semble fournir une prédiction utile de la réponse à des traitements spécifiques. Il est important de noter que cette signature semble être stable dans le temps, être spécifique à des médicaments individuels et pourrait être validée dans une cohorte externe de patients », a ajouté Raine , gastro-entérologue consultant au Cambridge University Hospitals NHS Trust au Royaume-Uni.

Bien que les technologies utilisées dans l’EPIC-CD ne soient pas encore systématiquement disponibles dans la pratique clinique, “les méthodologies sont bien établies et, avec un développement approprié dans un laboratoire validé, ainsi que des travaux de validation supplémentaires, pourraient constituer un test utile pour les gastro-entérologues traitant des patients atteints de la maladie de Crohn », a déclaré Raine.

Congrès 2023 de l’Organisation européenne de la maladie de Crohn et de la colite (ECCO) : Résumé OP03. Présenté le 2 mars 2023.

L’étude a été financée de manière indépendante. Joustra et Raine ne signalent aucune relation financière pertinente.

Damian McNamara est un journaliste du personnel basé à Miami. Il couvre un large éventail de spécialités médicales, y compris les maladies infectieuses, la gastro-entérologie et les soins intensifs. Suivez Damien sur Twitter : @MedReporter. Pour plus d’actualités, suivez Medscape sur Facebook, TwitterInstagram et YouTube.

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