Inaxaplin est une petite molécule orale expérimentale conçue pour contrer l’effet pathologique de deux variantes d’un gène sur le chromosome 22 lié à des lésions rénales qui surviennent exclusivement chez les personnes d’ascendance africaine subsaharienne. Le médicament s’est révélé prometteur dans une petite étude de preuve de concept.
L’agent a considérablement réduit la protéinurie chez les personnes atteintes de glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) et du bon génotype dans une étude de phase 2a non contrôlée.
L’étude n’incluait que des patients présentant une FSGS et une protéinurie prouvées par biopsie, définies comme un rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≥ 0,7 à < 10 (les protéines et la créatinine étant toutes deux mesurées en grammes). Les 16 patients avaient également deux variantes de l'apolipoprotéine L1 (APOL1) allèles – G1, G2 ou un de chaque – et tous étaient noirs. Les participants provenaient de l’un des 12 sites en France, au Royaume-Uni ou aux États-Unis.
Les résultats ont montré une réduction moyenne significative de la protéinurie (basée sur l’UPCR) d’environ 48 % par rapport à la valeur initiale après 13 semaines de traitement par l’inaxapline, 15 des 16 patients présentant une baisse de l’UPCR. Les événements indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et aucun n’a conduit à l’arrêt de l’étude.
Les résultats des critères de jugement principaux fournissent des “preuves initiales” que le ciblage d’une voie mécaniste par laquelle les deux APOL1 variantes génétiques, G1 et G2, causent la maladie peut être une approche prometteuse, écrivent les auteurs du rapport, qui a été publié en ligne le 15 mars dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Bien que l’étude ait utilisé le marqueur de substitution de l’UPCR réduit comme indicateur de la protection rénale, les résultats “semblent être une percée scientifique majeure avec d’énormes implications, en particulier pour les patients d’ascendance africaine”, a commenté Neil R. Powe, MD, dans un accompagnement éditorial.
Cependant, Powe a qualifié cela d ‘”enthousiasme prudent”, compte tenu des limites inhérentes à l’étude.
APOL1 Variantes G1 et G2 liées à plusieurs troubles rénaux
Les implications sont énormes pour au moins le groupe restreint de personnes qui portent deux copies de l’un des deux pathologiques APOL1 variantes, G1 ou G2, en partie à cause de l’impact étendu du génotype.
En plus du lien avec FSGS, avoir une paire de variante APOL1 Les allèles ont également été associés à une susceptibilité significativement accrue à plusieurs autres troubles rénaux, notamment l’insuffisance rénale hypertensive, la néphropathie associée au VIH, la néphropathie associée au COVID et la néphropathie membraneuse, ainsi que la septicémie et l’hypertension.
Ces troubles rénaux sont collectivement appelés APOL1– maladie rénale protéinurique médiée, et certains experts ont dit “il peut être plus utile de considérer ces maladies comme faisant partie d’un APOL1 spectre de la néphropathie plutôt que comme des états pathologiques distincts. »
Cependant, le développement ou la gravité de la néphropathie diabétique semble totalement indépendant du fait qu’une personne possède ou non deux copies du G1 et du G2. APOL1 variantes, a noté Powe, de l’Université de Californie, San Francisco School of Medicine.
“La présence du haut risque APOL1 Le génotype est associé à un risque 2 à 100 fois plus élevé d’insuffisance rénale », écrit Katalin Susztak, MD, professeur à l’Université de Pennsylvanie, Philadelphie, dans un éditorial récent.
Mais elle note également que le risque à vie de développer une insuffisance rénale chez une personne présentant deux copies des variantes G1 ou G2 “n’est que d’environ 20%”, ce qui a conduit les experts à émettre l’hypothèse qu’un génotype à double variante ne fournit qu’un premier coup, avec un deuxième coup inconnu nécessaire pour déclencher l’apparition de la maladie.
Les personnes avec une seule copie de la variante G1 ou G2, ainsi que celles avec deux copies de l’allèle G0 de type sauvage, ne montrent aucune preuve d’un risque élevé de maladie rénale.
La protection contre la maladie du sommeil africaine a un prix
Une autre facette de la APOL1 L’histoire est que l’origine génétique apparente des variantes pathologiques s’est produite il y a des milliers d’années parmi les personnes vivant en Afrique subsaharienne qui étaient plus résistantes à la trypanosomiase africaine, également connue sous le nom de maladie du sommeil africaine, causée par un parasite endémique, la tsé-tsé hématophage voler.
Les protéines produites par les variants G1 et G2 du APOL1 On pense que le gène est capable de tuer le parasite, ce qui signifie que la sélection naturelle a favorisé les porteurs, expliquent les auteurs d’un deuxième éditorial publié avec l’étude inaxaplin.
Selon ces auteurs, les podocytes rénaux semblent être particulièrement vulnérables aux effets néfastes des variants G1 et G2, qui peuvent entraîner des modifications à grande échelle de la morphologie, de la fonction et de la viabilité des podocytes dans les reins et entraîner plusieurs types de maladies rénales avec de lourdes protéinurie.
Et parce que cette sélection naturelle pour les variantes G1 et G2 s’est produite en Afrique subsaharienne, les personnes qui portent aujourd’hui ces allèles problématiques à double variante sont le plus souvent des Afro-Américains ou d’autres Noirs.
Inaxaplin deviendra-t-il une raison de génotyper pour APOL1?
APOL1 le génotypage ne fait pas partie de la pratique courante aux États-Unis, mais la promesse précoce de l’inaxapline soulève la possibilité que cela puisse changer si d’autres études confirment que le médicament est sûr et efficace pour atténuer le risque d’avoir deux variantes G1 ou G2.
“Jusqu’à présent, il n’y avait aucune raison de génotyper car il n’y avait rien à faire à ce sujet”, a déclaré Powe dans une interview.
Mais maintenant, la possibilité de traiter éventuellement les personnes à haut risque avec de l’inaxapline – si d’autres preuves confirment son innocuité et son efficacité – commence à soulever la question de savoir si la race noire en tant que marqueur de l’ascendance subsaharienne deviendra une raison d’effectuer une routine APOL1 génotypage.
Powe a averti que le simple fait de trouver deux variantes G1 ou G2 ne garantit pas une maladie rénale imminente. Cependant, le développement d’inaxaplin “soulève un dilemme pour ceux qui disent que nous ne devrions pas utiliser la race comme moyen d’identifier les personnes pour les tests médicaux”, a reconnu Powe.
Powe était coprésident d’un panel réuni par l’American Society of Nephrology et la National Kidney Foundation qui a recommandé en 2021 un changement dans la pratique américaine vers une formule pour l’eGFR qui n’utilise pas de modificateur basé sur la race. Ces deux organisations de parrainage ont accepté et approuvé cette recommandation, et l’adoption de l’équation eGFR sans race a rapidement transformé une grande partie de la pratique américaine.
Le APOL1 L’histoire “est un cas où la génétique et la race en tant que construction sociale sont presque inextricablement liées” parce que le génotype à haut risque est si fortement associé à la race, a déclaré Powe. “J’espère que la communauté médicale pourra se réunir sur la façon de procéder. Il n’est pas prématuré d’y penser.”
Inaxaplin fait actuellement l’objet d’une étude randomisée de phase 2/3 “adaptative” dans plus de 100 sites aux États-Unis, au Canada et en Europe, avec un recrutement prévu d’environ 470 patients présentant un génotype à haut risque et une protéinurie rénale. maladie. L’étude a commencé en 2022 et a une date d’achèvement prévue en 2026.
Inaxaplin a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la Food and Drug Administration des États-Unis pour APOL1-médiation FSGS, et les désignations de médicament orphelin et PRIME de l’Agence européenne des médicaments pour APOL1-maladie rénale médiée.
L’étude inaxaplin a été parrainée par Vertex, la société développant l’agent. Powe n’a signalé aucune relation financière pertinente. Susztak a signalé des relations financières avec de nombreuses entreprises, mais pas avec Vertex.
N Engl J Méd. 15 mars 2023. Résumé, Éditorial 1, Éditorial 2
Mitchel L. Zoler est journaliste pour Medscape et MDedge basé dans la région de Philadelphie. @mitchelzoler
Pour plus d’actualités, suivez Medscape sur Facebook, TwitterInstagram, YouTube et LinkedIn.
