Un an avant le début de la pandémie de COVID-19, une équipe de statisticiens cliniques du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas s’est réunie dans un petit bureau pendant un an, codant minutieusement à la main les données de la base de données des essais cliniques aux États-Unis, www.clinicaltrials.gov.
Ils essayaient de répondre à une question simple : pourquoi les essais de médicaments anticancéreux recrutent-ils trop peu de patients de plus de 65 ans ?
Plus de 300 essais et 262 354 patients plus tard, l’équipe de recherche a confirmé que les participants aux essais cliniques étaient, en moyenne, 6,5 ans plus jeunes que la population à qui le médicament était destiné.
“Nous avons trouvé des disparités marquées entre les différents sites de la maladie… Les patients qui s’inscrivent aux études sont nettement plus jeunes que le patient moyen vu dans la population avec les mêmes conditions”, a déclaré le chef d’équipe Ethan Ludmir, MD, professeur adjoint, Division de radio-oncologie à l’Université du Texas.
Et cette disparité d’âge était significativement plus grande dans les essais financés par l’industrie.
Les chercheurs savent depuis 20 ans que les participants aux essais sur le cancer ne sont pas représentatifs de la population cancéreuse au sens large, et de nombreux documents d’orientation gouvernementaux ont été publiés à ce sujet. Cependant, les découvertes de cette équipe du Texas ont été la première preuve sans ambiguïté que les sociétés pharmaceutiques semblent sélectionner des patients plus jeunes pour tester leurs médicaments.
“Si nous sommes généreux, la réponse est peut-être la suivante : ils recherchent un élément d’homogénéité, c’est-à-dire qu’ils ne veulent pas que des risques concurrents rendent le rapport signal sur bruit ininterprétable”, a déclaré Ludmir.
Laura Bothwell, PhD, professeure adjointe, Yale School of Public Health, a récemment coécrit un rapport de consensus de 259 pages pour les National Academies of Sciences, Engineering and Medicine sur la façon d’accroître la participation à la recherche des groupes sous-représentés.
Bothwell a déclaré : “Le problème avec la recherche financée par l’industrie est que… c’est un conflit d’intérêts inévitable qui existe. Ils veulent que la recherche montre que leurs produits fonctionnent. Et les populations plus âgées… ont beaucoup plus de complications, ce qui conduit à des résultats potentiellement moins favorables.”
Les conclusions de MD Anderson ont été publiées dans JAMA Oncologie. “C’était le point de départ de notre voyage”, a déclaré Ludmir. Au cours des 3 années suivantes, les chercheurs ont exploité leur base de données minutieusement construite pour comprendre ce qui empêchait un plus grand nombre de patients âgés de s’inscrire à des essais sur le cancer.
Pendant ce temps, des réponses venaient d’ailleurs. Parallèlement aux travaux du MD Anderson, une équipe californienne dirigée par Mina Sedrak, MD, oncologue médicale au City of Hope National Medical Center, avait également commencé à enquêter sur les disparités d’âge dans les essais cliniques.
Sedrak, qui est également directeur adjoint des essais cliniques au Center for Cancer and Aging, a déclaré qu’il était devenu de plus en plus préoccupé par le fait qu’il ne disposait pas d’informations adéquates sur les nouvelles thérapies contre le cancer pour ses patients plus âgés.
“Je m’occupais d’un grand nombre de personnes qui étaient… des personnes âgées”, a déclaré Sedrak, “Mais les données utilisées pour obtenir le traitement de référence contre le cancer n’incluaient pas les personnes âgées. Et donc là était ce manque d’applicabilité.”
Il a résumé les défis dans un article de synthèse de 2021 : “La plupart de ce que nous savons sur les traitements contre le cancer est basé sur des essais cliniques menés chez des patients plus jeunes et en meilleure santé.”
D’ici 2030, on estime que 70 % de tous les nouveaux diagnostics de cancer concerneront des patients de 65 ans et plus. En revanche, les patients de plus de 65 ans ne représentent toujours que 40 % des patients dans les essais sur le cancer enregistrés auprès de la FDA (chiffres de 2015) et les personnes âgées ne représentent que 44 % des participants aux essais sur le cancer qui modifient la pratique, selon une étude de 2022.
Alors, quoi de neuf? Les études sont-elles spécifiquement conçues pour évincer les patients plus âgés ?
Étonnamment, les patients ne sont pas tenus à l’écart des essais par des limites d’âge formelles, selon Ludmir. Son équipe a découvert que seulement 10 % des essais de phase 3 au cours des 30 dernières années avaient une limite d’âge supérieure, et que les restrictions d’âge ont diminué de 1 % par an. (Par exemple, 16 % des essais qui se sont inscrits en 2002-2005 avaient une limite d’âge supérieure, contre seulement 8 % des essais qui ont commencé en 2010-2014.)
L’équipe de Sedrak a découvert que le “parti pris du clinicien” pouvait être un facteur, une situation dans laquelle les enquêteurs des essais – en particulier les oncologues universitaires – sélectionnent inconsciemment des patients plus jeunes et en meilleure santé pour les essais et excluent les patients plus âgés et plus malades pour les protéger des toxicités médicamenteuses.
Ludmir a déclaré que cela était compréhensible, en particulier dans le cas des essais menés par l’industrie, qui ont tendance à avoir des critères d’évaluation exigeants et “une posture globale de plus d’agressivité du traitement”.
“Ce ne sont généralement pas des essais où ils disent:” Hé, si nous ajoutons l’acupuncture … allons-nous voir de meilleurs résultats signalés par les patients? “”, A expliqué Ludmir. “Vous demandez…, j’ai ce cocktail de deux chimiothérapies assez grossières : je veux voir ce qui se passe si j’ajoute une immunothérapie à cela. Si je suis le clinicien en clinique, je pourrais raisonnablement, inconsciemment, disons, est-ce que la personne de 75 ans est vraiment celle que je veux là-dessus?”
Qu’en est-il des préjugés des patients ? Peut-être que moins de patients âgés souhaitent participer à des essais cliniques ?
Ce n’est pas le cas, du moins pas dans les centres de cancérologie communautaires, a déclaré Sedrak. L’analyse par son équipe de la base de données du programme de recherche en oncologie communautaire du National Cancer Institute pour 2016-2019 a révélé que les patients plus âgés étaient tout aussi désireux que les patients plus jeunes de participer aux essais (68 % des patients âgés de 50 à 69 ans et 65 % des patients de 70 ans et plus). ; P = 0,28).
Cependant, les sociétés pharmaceutiques peuvent exclure les patients plus âgés par des moyens plus subtils. Un cinquième des patients de plus de 65 ans ont déjà eu un cancer. Ludmir et le co-auteur Roshal Patel, MD, ont utilisé leur base de données www.clinicaltrials.gov codée à la main pour examiner les critères d’exclusion de malignité antérieurs (PMEC). L’analyse a révélé une “utilisation généralisée” du PMEC dans les essais de phase 3, apparaissant dans 41% des études au cours des 30 dernières années.
La PMEC était significativement associée aux disparités d’âge et était significativement plus fréquente dans les essais financés par l’industrie.
Lorsqu’on lui a demandé si les PMEC étaient une “restriction d’âge furtive” de la part des sociétés pharmaceutiques, Ludmir était réticent à attribuer le blâme, mais a maintenu ses données : “Plus vous limitez les gens en termes d’avoir un cancer antérieur, plus les disparités d’âge sont importantes. dans les études ultérieures, ce qui pour moi est à peu près aussi fort, en termes de compréhension causale de ces phénomènes, que vous pouvez raisonnablement l’obtenir à ce niveau.”
En mars, la FDA a publié un document d’orientation intitulé Inclusion of Older Adults in Cancer Clinical Trials. Cependant, ses recommandations sont “non contraignantes” et “n’ont pas force de loi”.
Pour résoudre les problèmes, a déclaré Sedrak, la FDA doit être renforcée.
“D’accord, vous écrivez des directives”, a-t-il dit. “Mais si vous ne tenez pas réellement les gens responsables de suivre les directives, comment allons-nous mettre en œuvre et nous assurer que nous transformons la politique en action?”
Bothwell de l’école de santé publique de Yale était d’accord. “La responsabilité est le maillon le plus faible depuis des décennies.”
Elle a conclu : « En médecine, on a tendance à croire qu’une thérapie, parce qu’elle existe, qu’elle a été testée et qu’elle a montré une certaine efficacité, est utile. Mais nous ne connaissons pas la réponse à cette question à moins d’avoir des recherches statistiquement valables dans la population dans laquelle nous l’utilisons.”
Bothwell et Ludmir ne signalent aucun conflit d’intérêts. Dans ses publications, Sedrak rapporte des subventions de l’industrie de Seattle Genetics, Eli Lilly, Novartis et Pfizer Foundation.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
