NASHVILLE, Tennessee – Pour les enfants souffrant d’asthme non contrôlé sous thérapies standard et répondant aux critères d’un phénotype inflammatoire de type 2 (T2), une extension prospective d’un an d’un essai de phase 3 soutient le dupilumab biologique comme norme de traitement potentielle, selon l’investigateur qui a présenté les résultats ici lors de la réunion annuelle 2022 de l’American College of Chest Physicians (CHEST).
“Le candidat approprié est un enfant avec le phénotype inflammatoire T2 qui connaît encore des exacerbations avec au moins une dose moyenne de corticostéroïdes inhalés plus un deuxième médicament de contrôle”, a déclaré Leonard B. Bacharier, MD, chef de section, Division de l’allergie pédiatrique, Immunologie , et médecine pulmonaire, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee.
Par phénotype inflammatoire T2, Bacharier a précisé que les principales caractéristiques comprennent un nombre d’éosinophiles d’au moins 150 cellules/mL et un niveau de FeNO d’au moins 20 ppb. Si les enfants répondent à ces critères et à des critères de réponse au traitement standard inadéquats, Bacharier pense que les données d’extension soutiennent le dupilumab en tant que traitement de routine malgré le coût.
“En tant que pédiatre, je pense qu’il est vraiment important que les enfants asthmatiques terminent leur enfance avec la meilleure santé osseuse et le risque le plus faible d’autres effets indésirables associés aux stéroïdes”, a déclaré Bacharier.
Au cours de l’extension d’un an, appelée EXCURSION, il n’y a eu aucune preuve d’efficacité diminuée ni de nouveau signal de sécurité. En d’autres termes, les patients sont restés bien contrôlés pendant 2 ans avec une thérapie bien tolérée. Bacharier a souligné, cependant, que l’une des raisons les plus convaincantes de considérer cela comme une norme potentielle était les très faibles taux auxquels les patients nécessitaient une cure de stéroïdes.
Au bout d’un an dans l’essai d’extension, appelé VOYAGE, le nombre total annualisé non ajusté de cures de stéroïdes par patient était de 0,414 dans le groupe dupilumab contre 0,816 dans le groupe placebo. À la fin d’EXCURSION, après une année supplémentaire de traitement, le taux était de 0,152.
“Cela signifie que moins de deux patients sur 10 ont eu besoin de prednisone au cours de l’année précédente”, a déclaré Bacharier.
L’étude d’extension EXCURSION n’a pas recueilli de données sur les événements indésirables liés aux stéroïdes, mais Bacharier a déclaré que ces données sont rassurantes pour les risques aigus et à long terme d’exposition aux stéroïdes.
“Nous savons que les effets indésirables associés aux stéroïdes oraux sont liés à l’exposition cumulative. Plus vous en recevez, plus le risque d’effets indésirables est élevé”, a-t-il déclaré.
Chez les patients qui ont été assignés au hasard au placebo dans l’essai VOYAGE, puis qui sont passés au dupilumab dans l’extension EXCURSION, l’exposition aux stéroïdes était également très faible, mais qu’elle ait été évaluée en cures totales annualisées (0,152 vs 0,181) ou en proportion de patients ayant reçu une prise de stéroïdes (10,5 % vs 13,2 %), il y avait un avantage numérique pour commencer et rester sous dupilumab au cours du suivi de 2 ans.
Dans VOYAGE, paru l’an dernier dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, 408 enfants âgés de 6 à 11 ans ont été répartis au hasard dans un rapport de 2 : 1 pour recevoir du dupilumab ou un placebo correspondant. Pour les enfants pesant moins de 30 kg, la dose était de 200 mg. Pour ceux qui pesaient moins, la dose était de 100 mg. Les deux doses ont été administrées toutes les 2 semaines.
Comme indiqué précédemment, l’étude a atteint le critère d’évaluation principal du taux annualisé d’exacerbations sévères de l’asthme, qui était de 0,31 dans le groupe dupilumab contre 0,75 dans le groupe placebo, soit une réduction relative de 59,3 % (P < .001). Le dupilumab était également supérieur sur plusieurs critères d'évaluation secondaires, y compris les mesures de la fonction pulmonaire et le contrôle de l'asthme.
L’étude d’extension EXCURSION a recruté 365 des patients qui ont participé à VOYAGE. Cela comprenait 125 des 135 randomisés au placebo et 240 des 273 randomisés au dupilumab. Ceux initialement assignés au hasard au placebo ont été transférés au dupilumab. Le même dosage basé sur le poids a été utilisé.
Au départ, les enfants inscrits à VOYAGE présentaient un taux annualisé de 2 560 exacerbations sévères. A la fin de VOYAGE, ce taux était de 0,330. A la fin d’EXCURSION après 2 ans sous dupilumab, le taux était de 0,118. Dans le groupe passé du placebo au dupilumab, le taux était de 0,124.
Au cours de l’EXCURSION, des événements indésirables apparus pendant le traitement sont survenus chez 2,5 % de ceux qui sont restés sous dupilumab et 0,8 % de ceux qui sont passés du placebo au dupilumab. Trois patients (1,3 %) ont arrêté définitivement le traitement en raison d’un événement lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquents concernaient les affections des voies respiratoires supérieures, telles que la rhinopharyngite, la pharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures et la rhinite grippale, mais tous ont été signalés chez moins de 10 % des patients. D’autres effets secondaires signalés, tels que des réactions au site d’injection et des diarrhées, sont survenus chez 5 % ou moins des patients.
“Au cours des 2 années, le dupilumab a été bien toléré et il y avait des preuves d’un risque accru d’événements indésirables pour une exposition plus longue”, a rapporté Bacharier.
C’est pour cette raison que Bacharier a conclu que les enfants présentant des exacerbations répétées nécessitant des stéroïdes malgré les traitements standards devraient être considérés pour le dupilumab s’ils répondent également aux critères du phénotype inflammatoire T2. Ce dernier point est important.
“Chez les enfants avec de faibles niveaux d’éosinophiles et de phénol, nous ne voyons pas ce genre de réponse”, a déclaré Bacharier. Au contraire, en l’absence d’éosinophilie, “il n’y a probablement pas de différence entre le dupilumab et le placebo”.
Un important effet d’épargne des stéroïdes est “suggéré” par les données, mais Sally E. Wenzel, MD, directrice de l’Institut de l’asthme et de la santé pulmonaire de l’Université de Pittsburgh à Pittsburgh, en Pennsylvanie, a caractérisé l’idée que le dupilumab est en train de devenir une norme dans l’asthme non contrôlé chez les enfants avec le phénotype T2 comme “un peu prématuré”.
Elle a contesté la conclusion selon laquelle les données d’EXCURSION associaient le dupilumab à une réduction des cours annualisés de stéroïdes au fil du temps. Alors que le nombre était plus faible après 2 ans de traitement qu’après 1, Wenzel a souligné que tous les patients étaient sous dupilumab la deuxième année, “nous ne savons donc pas ce qui se passe réellement sans traitement”. Elle a dit qu’il existe d’autres explications potentielles, notamment la possibilité que les enfants vieillissants aient une maladie moins active.
Plus important encore, Wenzel a déclaré dans une interview qu’elle hésiterait également à recommander des produits biologiques à chaque enfant répondant aux critères définis par Bacharier.
“La préoccupation la plus importante est que nous ne savons pas combien de temps il faut continuer le dupilumab et si le traitement à long terme affecte négativement ou positivement un système immunitaire en croissance”, a-t-elle déclaré.
Selon Wenzel, il y a lieu de craindre que le blocage d’une voie immunitaire entière avec un produit biologique puisse avoir un effet négatif sur l’auto-immunité ainsi que sur la susceptibilité au cancer. Elle espère que cela ne se révélera pas être le cas, mais elle a encouragé la prudence jusqu’à ce qu’il y ait plus de données à juger.
Bien que les données d’extension pour le dupilumab “semblent bonnes”, elle pense que le passage à tout type de norme de soins avec des produits biologiques chez les enfants “doit être fait avec prudence et évaluation et réévaluation constantes”.
Bacharier a révélé des relations avec AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Regeneron et Sanofi. Ces deux dernières sociétés ont collaboré au développement et à la commercialisation du dupilumab. Wenzel a révélé des relations avec AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Knopp Pharmaceuticals, Pieris et Sanofi-Regeneron.
Congrès annuel 2022 de l’American College of Chest Physicians (CHEST) : résumé. Présenté le 18 octobre 2022.
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