La pandémie n’est pas terminée, malgré certaines proclamations contraires. La bonne nouvelle est que nous disposons désormais de traitements efficaces qui contribuent à réduire les taux de mortalité. Le principal d’entre eux est Paxlovid, qui réduit considérablement le risque d’hospitalisation et de décès et a obtenu pour la première fois une autorisation d’utilisation d’urgence par la Food and Drug Administration en décembre 2021. Paxlovid n’est cependant pas une option pour tout le monde. Et le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID, a le potentiel de développer une résistance à celui-ci. Le monde a désespérément besoin de plus d’options pour s’assurer que nous gardons une longueur d’avance sur le virus.
Aujourd’hui, un nouveau traitement antiviral est prometteur. Les résultats des essais cliniques montrent qu’une seule injection d’une substance appelée interféron lambda pégylé (PEG-lambda) est très efficace pour prévenir les cas graves de COVID. Dans une cohorte de patients pour la plupart vaccinés, les participants ayant reçu le médicament dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes étaient 51% moins susceptibles d’être hospitalisés ou d’aller aux urgences, par rapport à ceux ayant reçu un placebo. Les personnes ayant reçu du PEG-lambda dans les trois jours ont vu ce risque réduit de 58 %. Le traitement peut également réduire le risque de décès, mais les chiffres étaient trop petits pour être significatifs. Les conclusions ont été publiées mercredi dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Le médicament était encore plus efficace chez les patients non vaccinés. Les effets secondaires étaient minimes et le PEG-lambda présente d’autres avantages. C’est un antiviral « à large spectre » qui pourrait être utile contre de nombreuses maladies. Les chercheurs espèrent que les nouvelles données conduiront à une autorisation de la FDA qui permettra aux médecins de donner du PEG-lambda aux patients. “La tragédie est que si nous avions pu l’utiliser au début de la pandémie, nous aurions pu sauver des millions de vies”, déclare Jeffrey S. Glenn de l’Université de Stanford, qui est l’auteur principal de l’étude. “Nous le pouvons encore.”
« Il s’agissait d’un essai bien conçu et bien contrôlé. Des facteurs confondants, tels que l’âge, la race, les comorbidités, etc. ont tous été pris en compte », explique l’immunologiste Evangelos Andreakos de l’Académie d’Athènes, qui n’a pas participé aux travaux. “Les résultats sont convaincants.” Une mise en garde est le grand nombre de personnes qui ont dû être traitées pour que quelques-unes en bénéficient, mais ce n’est pas spécifique au PEG-lambda. “Les antiviraux doivent être administrés tôt, avant que quiconque ne sache si ces personnes développeront une maladie grave”, explique Andreakos. “Cela sera résolu avec une meilleure identification des patients à haut risque et un traitement ciblé.”
Le PEG-lambda est une version synthétique d’une protéine produite naturellement appelée interféron qui est attachée à une molécule qui ralentit sa clairance du sang. Il est administré en une seule injection sous-cutanée. Paxlovid, en comparaison, consiste à prendre trois comprimés deux fois par jour pendant cinq jours.
Les interférons sont des molécules de signalisation qui font partie de la réponse immunitaire innée, la première ligne de défense du corps contre les envahisseurs. Les interférons de type I (tels que les alpha et bêta) ont été explorés comme antiviraux pendant des décennies, mais ils peuvent avoir des effets secondaires importants, notamment de la fièvre, des nausées, des vomissements et des douleurs musculaires. Cela se produit parce que le récepteur auquel ils se lient se trouve dans de nombreux tissus, ainsi que sur les cellules immunitaires, de sorte que le renforcement des interférons de type I peut accélérer la réponse immunitaire. Mais l’interféron lambda (un interféron de type III) ne se lie qu’aux récepteurs des cellules épithéliales, telles que celles situées dans les poumons, les voies respiratoires et l’intestin – où le SRAS-CoV-2 agit principalement – et le foie. Les chercheurs pensent que c’est pourquoi le lambda a des effets secondaires minimes. Ce n’était pas une grande surprise car il a été administré en toute sécurité à plus de 3 000 patients dans le cadre d’essais cliniques en tant que traitement de l’hépatite.
La réputation des interférons de type I pour leurs effets secondaires désagréables et parfois mortels, ainsi que le manque d’efficacité des interférons dans les essais sur des patients hospitalisés, peuvent avoir ralenti les progrès de la recherche sur l’interféron lambda. Cependant, des essais antérieurs de moindre envergure étaient suffisamment encourageants pour justifier l’étude de phase 3 actuelle. La société développant le PEG-lambda, Eiger BioPharmaceuticals, a annoncé les résultats de l’essai dans un communiqué de presse l’année dernière, mais les chercheurs ont dû attendre jusqu’à maintenant pour voir les données par eux-mêmes.
Les interférons sont produits par des cellules qui détectent un intrus comme un signal pour activer les défenses cellulaires. Pourtant, de nombreux virus ont développé des moyens d’atténuer la production d’interféron des cellules ou d’échapper à la détection. « Le SRAS-CoV-2 est très bon pour se cacher de la réponse immunitaire. Il essaie de faire beaucoup de dégâts sans activer les alarmes », explique la généticienne Ludmila Prokunina-Olsson de l’Institut national du cancer, qui n’a pas participé au nouvel essai. Cependant, il ne peut pas bloquer les récepteurs d’interféron, donc l’injection d’interférons dans le corps peut sonner l’alarme, préparant les cellules à combattre le virus. “Après ce coup de pouce, le système immunitaire éveillé prendra soin de l’intrus par lui-même”, explique Prokunina-Olsson.
Glenn a fondé Eiger en 2008, et il détient des actions dans l’entreprise et siège à son conseil d’administration. Eiger a commencé à développer l’interféron-lambda pour l’hépatite virale. Lorsque la pandémie a frappé, Glenn et ses collègues ont tourné leur attention vers le SRAS-CoV-2. Il a recruté des chercheurs indépendants du réseau TOGETHER Trial pour tester le médicament, fourni par Eiger. L’essai a été mené au Canada et au Brésil, et il comprenait près de 2 000 participants. Parmi eux, 931 ont reçu le traitement et 1 018 ont reçu un placebo. Les participants devaient avoir d’abord montré des symptômes au cours de la semaine écoulée et avoir été testés positifs lors d’un test rapide d’antigène. La plupart avaient un risque accru de développer une maladie grave en raison d’au moins un trait, notamment être âgé de plus de 49 ans, être fumeur, obèse ou avoir un problème de santé comme le diabète ou une maladie cardiaque.
Plus de 80 % des participants ont été vaccinés. Parmi les personnes qui ne l’étaient pas, cependant, celles qui ont été traitées dans les trois jours étaient 89% moins susceptibles d’être hospitalisées. C’est comparable à l’efficacité de Paxlovid contre l’hospitalisation, dit Glenn. “Mais Lambda peut le faire d’un seul coup. Il est conforme à 100 % par définition. En raison des circonstances, le médicament a été testé contre plusieurs variantes, car l’étude s’est étendue sur plusieurs vagues de COVID. La variante Omicron a montré la meilleure réponse au médicament, mais “elle a fonctionné sur toutes les variantes”, explique Glenn.
“Ce n’est pas une solution ‘whack-a-mole’ pour une variante virale spécifique”, déclare Prokunina-Olsson. “C’est un moyen de renforcer généralement la première ligne de défense contre toute infection virale.”
Une limitation avec Paxlovid est que l’ingrédient actif est administré en même temps qu’un autre médicament qui réduit la vitesse à laquelle le corps le métabolise, et cela peut également affecter d’autres médicaments que prend un patient. Les patients plus âgés, pour qui le COVID est plus dangereux, sont plus susceptibles de prendre des médicaments supplémentaires, qu’ils ne pourront peut-être pas interrompre. De plus, les virus peuvent muter pour échapper aux inhibiteurs de la protéase, la classe de médicaments à laquelle Paxlovid appartient, bien que les chercheurs n’aient pas encore vu cela se produire avec Paxlovid. Ce n’est pas un problème pour le PEG-lambda car il n’interagit pas du tout directement avec le virus, donc aucune mutation ne peut lui échapper. “C’est passionnant, non seulement pour COVID mais plus largement pour toutes les maladies infectieuses émergentes à potentiel pandémique”, déclare Andreakos.
Eiger prévoit de demander une autorisation d’utilisation d’urgence à la FDA. Si l’interféron lamba est approuvé en urgence, il pourrait être “un outil formidable dans notre lutte contre le COVID”, déclare Glenn. En fin de compte, il envisage que le médicament soit utilisé plus largement pour combattre d’autres virus. « J’espère qu’on pourra faire une étude pour générer des données contre la grippe, [respiratory syncytial virus]d’autres coronavirus, etc. », dit-il.
