Des chercheurs ont mis au point un modèle d’organoïde pancréatique vascularisé, une avancée prometteuse pour la recherche sur le diabète et le développement de nouvelles thérapies cellulaires. Cette innovation permet de reproduire plus fidèlement l’environnement naturel du pancréas et d’étudier plus précisément les mécanismes de la maladie.
Dirigée par la professeure Maike Sander, directrice scientifique du Centre Max Delbrück, une équipe internationale a réussi à créer des organoïdes d’îlots pancréatiques – des amas de cellules productrices d’insuline – dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (CSPH), et à les doter d’un système vasculaire intégré. Ces organoïdes, qui imitent de près les cellules des îlots pancréatiques présentes dans l’organisme, présentent un intérêt majeur pour l’étude du diabète et d’autres affections endocriniennes.
Les recherches, publiées dans la revue Developmental Cell, démontrent que ces organoïdes vascularisés contiennent un nombre plus élevé de cellules bêta matures, responsables de la production d’insuline, et sécrètent davantage de cette hormone essentielle que les organoïdes non vascularisés. « Nos résultats soulignent l’importance d’un réseau vasculaire pour soutenir la fonction des cellules des îlots pancréatiques », explique Maike Sander. « Ce modèle nous rapproche de la reproduction de l’environnement naturel du pancréas, ce qui est essentiel pour l’étude du diabète et le développement de nouveaux traitements. »
Jusqu’à présent, les organoïdes d’îlots de CSPH, largement utilisés en recherche, souffraient d’un manque de maturité des cellules bêta, limitant leur pertinence pour simuler les conditions réelles in vivo. Plusieurs tentatives pour favoriser la maturation de ces cellules avaient donné des résultats modestes. Pour pallier ce problème, les chercheurs ont intégré aux organoïdes des cellules endothéliales humaines – qui tapissent les vaisseaux sanguins – et des fibroblastes, des cellules contribuant à la formation du tissu conjonctif.
Après cinq ans d’expérimentation, l’équipe a mis au point un cocktail de milieux de culture cellulaire permettant non seulement la survie des cellules, mais aussi leur maturation et le développement d’un réseau vasculaire tubulaire qui s’infiltre dans les îlots de CSPH. « Notre avancée a consisté à trouver la recette », précise Maike Sander.
Les organoïdes vascularisés se sont avérés plus réactifs au glucose. Lors de tests, ils ont sécrété davantage d’insuline en présence de taux élevés de glucose, ce qui témoigne d’une plus grande maturité des cellules bêta. « Les cellules bêta immatures ne répondent pas bien au glucose. Cela nous a confirmé que notre modèle vascularisé contenait des cellules plus matures », ajoute la professeure Sander.
L’étude a également révélé deux mécanismes clés expliquant l’effet bénéfique du système vasculaire. Premièrement, les cellules endothéliales et les fibroblastes contribuent à la construction de la matrice extracellulaire, un réseau de protéines et de glucides qui signale aux cellules de mûrir. Deuxièmement, les cellules endothéliales sécrètent une protéine morphogénétique osseuse (BMP) qui stimule la maturation des cellules bêta.
Pour renforcer encore la maturation des cellules, les chercheurs ont intégré les organoïdes dans des dispositifs microfluidiques, permettant de pomper le milieu nutritif directement à travers les vaisseaux sanguins. Ils ont constaté que la proportion de cellules bêta matures augmentait encore davantage. « Nous avons observé un gradient : les organoïdes non vascularisés présentaient les cellules les plus immatures, une proportion plus importante de cellules matures avec la vascularisation, et encore plus avec l’ajout d’un flux de nutriments dans les vaisseaux sanguins », explique Maike Sander.
Des tests in vivo sur des souris diabétiques ont confirmé l’efficacité des îlots de CSPH vascularisés. Les souris greffées avec ces organoïdes ont présenté une amélioration significative de leur état de santé par rapport à celles greffées avec des îlots non vascularisés, certaines ne présentant plus aucun signe de la maladie 19 semaines après la greffe. Ces résultats confirment d’autres études montrant que la pré-vascularisation améliore la fonction des îlots de CSPH transplantés.
La professeure Sander prévoit désormais d’utiliser ces modèles organoïdes vascularisés pour étudier le diabète de type 1, une maladie auto-immune où les cellules immunitaires attaquent et détruisent les cellules bêta du pancréas. Son équipe cultive actuellement des organoïdes vascularisés à partir de cellules de patients atteints de diabète de type 1 et les expose aux cellules immunitaires de ces mêmes patients. « Nous voulons comprendre comment les cellules immunitaires détruisent les cellules bêta », explique-t-elle. « Notre approche fournit un modèle plus réaliste de la fonction des cellules des îlots et pourrait nous aider à développer de meilleurs traitements à l’avenir. »
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