Publié le 23 novembre 2025 13:34:00. Des recherches récentes dévoilent les mécanismes précis par lesquels le remdésivir, un antiviral utilisé contre le Covid-19, agit sur l’ARN polymérase du virus SARS-CoV-2, ouvrant la voie à la conception de nouveaux traitements plus efficaces.
- L’ARN polymérase du SARS-CoV-2 incorpore préférentiellement le remdésivir, mais son incorporation répétée est limitée par la présence d’ATP et la structure du complexe remdésivir-UMP.
- Une mutation spécifique (S759A) confère une résistance au remdésivir en modifiant la manière dont le virus traite les nucléotides.
- Ces découvertes pourraient permettre de développer de nouveaux analogues nucléosidiques capables de contourner les mécanismes de résistance virale.
Les analogues nucléosidiques sont depuis longtemps des outils précieux dans la lutte contre les infections virales. Ils agissent en perturbant la réplication du matériel génétique viral. Le remdésivir, un analogue nucléotidique, a été utilisé pendant la pandémie de Covid-19, mais les détails de son action et les mécanismes de résistance virale restaient partiellement élucidés. Une nouvelle étude, publiée sur Research Square avec l’aimable autorisation d’Experts des revues américaines, apporte des éclaircissements significatifs.
Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’analyses enzymatiques, de spectrométrie de masse et de cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour observer en détail l’interaction entre le remdésivir et l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) du SARS-CoV-2. Ils ont constaté que la RdRp incorpore le triphosphate de remdésivir (RTP) à une vitesse plus de dix fois supérieure à celle de l’ATP, un nucléotide essentiel à la réplication de l’ARN. Cependant, cette incorporation initiale est suivie d’une diminution de l’efficacité lorsque l’ATP est présent, suggérant que le virus tente de compenser l’intrusion du remdésivir.
L’analyse structurelle a révélé que la paire de bases formée entre le remdésivir et l’uracile (UMP) est particulièrement stable et entrave le déplacement du complexe, limitant ainsi l’incorporation successive de molécules de remdésivir dans la chaîne d’ARN virale. En conséquence, la proportion de remdésivir incorporé dans un brin d’ARN génomique copié reste inférieure à 16 %, en fonction de la concentration relative d’ATP et de la rigidité structurelle du complexe remdésivir-UMP.
L’étude a également identifié une mutation spécifique dans la RdRp, nommée S759A, qui confère une résistance au remdésivir. L’analyse des structures de la RdRp mutée a montré que cette mutation modifie la conformation de l’enzyme, perturbant le repositionnement du nucléotide à l’extrémité 3′ de l’amorce et affectant la manière dont le remdésivir est traité. Ces changements structurels empêchent efficacement le remdésivir d’inhiber la réplication virale.
Ces résultats ont des implications importantes pour la conception de futurs antiviraux. Comprendre les mécanismes précis par lesquels le remdésivir agit et les stratégies que le virus utilise pour y résister permettra aux chercheurs de développer de nouveaux analogues nucléosidiques qui contourneraient ces mécanismes de résistance et offriraient une efficacité accrue. L’objectif est de concevoir des molécules qui inhibent la réplication virale de manière plus robuste et durable.