Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Caroline du Nord (UNC) à Chapel Hill révèle un mécanisme potentiel expliquant pourquoi la variante génétique APOE4 augmente considérablement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Les découvertes mettent en lumière le rôle crucial des astrocytes, des cellules cérébrales chargées de nettoyer les déchets, et de leur interaction avec les lipides.
Les personnes porteuses de la variante APOE4 présentent un risque deux à trois fois plus élevé de développer une forme de démence à apparition tardive. L’étude, publiée dans le Journal of Cell Biology, suggère que cette vulnérabilité pourrait être liée à la manière dont APOE4 affecte le fonctionnement des astrocytes et leur capacité à gérer les lipides dans le cerveau.
L’équipe de recherche, dirigée par la professeure Sarah Cohen et Ian Windham, a utilisé une technique d’imagerie innovante pour observer en temps réel l’interaction entre APOE4 et les gouttelettes lipidiques au sein des astrocytes. Ils ont constaté qu’APOE4 avait tendance à s’accumuler autour de ces gouttelettes, modifiant leur forme et leur taille.
« Nous avons découvert que les astrocytes sont plus susceptibles d’être endommagés et peuvent devenir dysfonctionnels lorsque APOE4 entoure leurs centres de stockage lipidiques », explique la professeure Cohen, professeure adjointe de biologie cellulaire et de physiologie. « Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi APOE4 augmente le risque de maladie d’Alzheimer au niveau cellulaire. »
Le cerveau est composé à 60 % de lipides, qui jouent un rôle essentiel dans le stockage de l’énergie cellulaire et la formation de la myéline, une substance isolante qui entoure les neurones. Les astrocytes sont responsables de l’élimination des lipides toxiques libérés par les neurones excités ou stressés. Si ces cellules sont endommagées, elles ne peuvent plus assurer cette fonction de nettoyage, ce qui peut entraîner une accumulation de plaques bêta-amyloïdes, un autre facteur clé de la maladie d’Alzheimer.
Pour visualiser ce processus, Ian Windham a développé un système de marquage fluorescent permettant de suivre le mouvement de l’APOE à l’intérieur des astrocytes. « Le marquage de l’APOE avec une protéine fluorescente verte nous a permis de voir les différents endroits où l’APOE se rend à l’intérieur de cellules vivantes », précise M. Windham, désormais chercheur postdoctoral à l’Université Rockefeller.
Les chercheurs ont observé qu’APOE4 avait tendance à s’accumuler dans les gouttelettes lipidiques, suggérant qu’elle pourrait perturber leur composition et leur fonctionnement. Ils émettent l’hypothèse que ce dysfonctionnement des gouttelettes lipidiques pourrait altérer la capacité des astrocytes à éliminer les déchets et affecter la fonction de la microglie, d’autres cellules immunitaires du cerveau impliquées dans l’élimination des plaques bêta-amyloïdes.
La professeure Cohen souligne l’importance de ces découvertes pour l’avenir de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. « Dans la première description de la maladie par Alois Alzheimer, il mentionnait déjà trois caractéristiques : les plaques bêta-amyloïdes, les enchevêtrements de tau et les accumulations de lipides », rappelle-t-elle. « Les deux premières ont fait l’objet de nombreuses études. Nous pensons que l’heure est venue de se concentrer sur les lipides, car l’APOE, étant le principal facteur de risque génétique, pourrait nous fournir des indices précieux sur leur rôle dans le développement de la maladie. »
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