Publié le 31 octobre 2024 10h43. Des chercheurs ont identifié un gène clé impliqué dans de nombreux cas d’autisme idiopathique, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques basées sur des molécules capables de corriger les erreurs de traitement de l’information génétique.
- Une équipe de scientifiques a breveté des oligonucléotides antisens, de petites séquences d’ARN synthétiques, capables de rétablir la production correcte de protéines cérébrales.
- Cette découverte concerne l’autisme idiopathique, une forme courante où aucune cause génétique claire n’est identifiée.
- Les premiers résultats, obtenus en laboratoire, suggèrent un potentiel thérapeutique non seulement pour l’autisme, mais aussi pour la schizophrénie.
Une avancée significative vient d’être réalisée dans la compréhension de l’autisme idiopathique, une forme de trouble du spectre autistique (TSA) qui représente la majorité des cas et pour laquelle on ignore encore les causes génétiques précises. Des chercheurs du Centre de Biologie Moléculaire « Severo Ochoa » (CBM), relevant du Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique (CSIC), en collaboration avec l’Université Autonome de Madrid (UAM) et l’Université du Danemark du Sud, ont identifié un gène, CPEB4, dont le dysfonctionnement semble jouer un rôle crucial dans le développement de cette condition.
Les troubles du spectre autistique affectent environ une personne sur 100, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (lien vers l’OMS). Ils se manifestent par des difficultés dans les interactions sociales et un intérêt marqué pour des activités spécifiques. Si certaines mutations génétiques peuvent être identifiées dans un faible pourcentage de cas, la majorité des diagnostics d’autisme idiopathique restent sans explication génétique ou environnementale claire.
L’étude, publiée dans la revue NAR Molecular Medicine, met en évidence un problème dans le traitement de l’ARN du gène CPEB4. Ce gène produit une protéine qui régule l’activité d’autres gènes dans le cerveau. Lorsque l’ARN du gène CPEB4 n’est pas correctement traité, un petit fragment, appelé microexon, est ignoré, ce qui perturbe la production de protéines essentielles au bon fonctionnement cérébral. Des recherches antérieures, publiées dans la revue Nature, avaient déjà démontré que ce défaut de traitement de l’ARN était présent dans le cerveau des personnes atteintes d’autisme idiopathique, entraînant une expression réduite de nombreux gènes associés au risque d’autisme.
Pour pallier ce problème, les chercheurs ont développé des oligonucléotides antisens, de petites séquences d’ARN synthétiques qui agissent comme des « correcteurs » de l’information génétique. Ces molécules sont conçues pour se lier à l’ARN messager du gène CPEB4 et s’assurer que les protéines sont produites correctement. « Nous avons scanné les séquences génomiques entourant le microexon CPEB4 et conçu des oligonucléotides antisens candidats pour modifier l’inclusion de ces 24 nucléotides », explique Ainhoa Martínez, première auteure de l’article. « Au début, nous avons identifié des oligonucléotides antisens qui produisaient l’effet inverse de celui souhaité, mais cela nous a permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques qui régulent l’inclusion des microexons, un domaine qui reste encore largement méconnu. »
Les oligonucléotides antisens qui ont donné les résultats escomptés agissent en bloquant partiellement le déroulement de l’ARN CPEB4 après le microexon. « C’est une manière de ralentir le traitement de l’ARN, afin de donner aux neurones plus de chances d’inclure le microexon », précise Lourdes Ruiz Desviat. Ces molécules ont déjà fait l’objet d’un brevet et pourraient avoir des applications au-delà de l’autisme. En effet, les mêmes chercheurs ont observé une altération similaire du microexon CPEB4 dans la schizophrénie.
Malgré ces résultats prometteurs, les chercheurs insistent sur le fait qu’il reste encore beaucoup de travail à accomplir. « Il s’agit pour l’instant d’une preuve de concept obtenue dans un modèle cellulaire », souligne José Javier Lucas. « Pour la première fois, nous disposons de molécules capables de corriger l’altération moléculaire observée dans le cerveau des personnes atteintes d’autisme idiopathique, mais il reste encore un long chemin à parcourir avant que cela puisse se traduire en une thérapie. Nous devons maintenant réaliser des études précliniques sur des modèles animaux pour vérifier que nous sommes capables d’administrer ces molécules au cerveau et d’obtenir le même effet. »
Référence scientifique :
Martinez-Pizarro A, Picó S, Alvárez M, Pose-Utrilla J, Holm LL, Doktor TK, Andresen BS, Lucas JJ, Desviat LR. Oligonucléotides ciblant le site d’épissage 3′ en aval d’un microexon comme thérapie innovante pour l’autisme. NAR Mol Med. Article avancé. https://doi.org/10.1093/narmme/ugaf035
Source : CBM / CSIC
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