Publié le 12 octobre 2025 13:35:00. Des chercheurs de l’Université de Barcelone ont identifié une combinaison médicamenteuse prometteuse pour lutter contre la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), une affection en forte progression, en utilisant une approche innovante de réutilisation de médicaments existants.
- Deux médicaments déjà approuvés, le pémafibrate et le telmisartan, réduisent significativement l’accumulation de graisse dans le foie dans des modèles animaux.
- La combinaison de ces médicaments pourrait atténuer les lésions hépatiques et réduire les risques de complications cardiovasculaires, souvent associées à la MASLD.
- L’utilisation du poisson zèbre comme modèle d’étude alternatif accélère la recherche et réduit les coûts.
La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), anciennement appelée stéatose hépatique, touche actuellement environ un adulte sur trois à travers le monde. Caractérisée par une accumulation excessive de graisse dans les cellules du foie, elle peut entraîner des lésions hépatiques graves et augmenter le risque de maladies cardiovasculaires, première cause de décès dans le monde.
Face à l’échec de nombreux composés expérimentaux en essais cliniques, souvent en raison de problèmes de sécurité, l’équipe de recherche dirigée par Marta Alegret, professeure à la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires de l’Université de Barcelone et membre de l’Institut de biomédecine de l’UB (IBUB) et du CIBER de physiopathologie de l’obésité et de la nutrition (CIBEROBN), s’est concentrée sur la réutilisation de médicaments dont le profil de sécurité est déjà bien établi. Cette stratégie présente l’avantage d’être plus rapide et plus économique, tout en ciblant les stades précoces de la MASLD, souvent asymptomatiques.
« Nous nous sommes concentrés sur ces phases dans le but d’éviter que la maladie n’évolue vers des stades plus graves. Mais pour qu’un médicament soit utilisé à ces stades précoces, il doit avoir un bon profil de sécurité chez l’homme », explique Marta Alegret. « C’est pourquoi nous avons étudié des médicaments déjà sur le marché pour d’autres pathologies, qui se sont révélés très sûrs et pourraient avoir un bénéfice potentiel dans le traitement de la MASLD », ajoute-t-elle.
Les travaux, menés en collaboration avec des scientifiques de l’institut de recherche de l’hôpital Santa Creu i Sant Pau, de l’hôpital Clínic de Barcelone, du CIBER des maladies cardiovasculaires (CIBERCV) et de l’université d’Uppsala (Suède), ont évalué le potentiel du pémafibrate, un hypolipémiant actuellement commercialisé uniquement au Japon, et du telmisartan, un antihypertenseur largement utilisé pour traiter l’hypertension artérielle. Ces deux médicaments sont déjà prescrits pour réduire le risque cardiovasculaire, un facteur de risque important chez les patients atteints de MASLD.
« La mortalité d’origine cardiovasculaire est importante chez les patients atteints de MASLD, et souvent ces patients présentent également ces deux facteurs de risque ensemble », souligne Alegret.
Pour confirmer l’efficacité des médicaments et comprendre leur mécanisme d’action, les chercheurs ont utilisé un modèle de rat atteint de la maladie, ainsi qu’un modèle de larve de poisson zèbre. Ce dernier, de plus en plus utilisé dans la recherche, offre l’avantage d’être un modèle plus simple et moins coûteux, permettant d’obtenir des résultats plus rapidement. Bien que n’étant pas parfaitement identique à l’organisme humain, le poisson zèbre présente un métabolisme glucidique/lipidique et une physiologie hépatique similaires à ceux des mammifères.
Les résultats de l’étude montrent que la combinaison des deux médicaments inverse l’accumulation de graisse dans le foie induite par un régime riche en graisses et en fructose. De plus, chez le modèle rat, l’administration combinée d’une demi-dose de pémafibrate et d’une demi-dose de telmisartan s’est avérée aussi efficace qu’une dose complète de l’un ou l’autre médicament pour réduire l’accumulation de graisse. « Une thérapie combinée avec des médicaments agissant sur différentes voies pathogènes peut être une meilleure stratégie que la monothérapie, grâce aux effets synergiques possibles et à la toxicité réduite liée à l’utilisation de doses plus faibles de chaque médicament », précise Alegret.
L’étude a également révélé que chaque médicament agit selon des mécanismes différents. Elle décrit, pour la première fois, le rôle clé de la protéine PCK1 dans la diminution des lipides hépatiques induite par le telmisartan. « Le telmisartan est un médicament qui a été utilisé dans d’autres modèles de MASLD, mais surtout à des stades plus avancés de la maladie, et ses effets bénéfiques ont été attribués principalement à des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques. Mais dans les premiers stades de la maladie, il n’y a pas encore d’inflammation ou de fibrose, seulement une accumulation de lipides », explique la chercheuse.
Les chercheurs ont découvert que la quantité de protéine PCK1 dans le foie des animaux atteints de MASLD était réduite et que le traitement au telmisartan rétablissait ses niveaux à la normale. « Cette augmentation de PCK1 détourne le flux de métabolites de la synthèse lipidique vers la synthèse du glucose. Cette augmentation de la production de glucose pourrait être négative si le glucose était exporté et accumulé dans le sang, car cela pourrait conduire au diabète, mais nous avons remarqué que ce n’est pas le cas », explique la professeure de l’UB.
Malgré ces résultats encourageants, les chercheurs insistent sur le fait qu’il reste encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir traduire ces découvertes en un traitement pour les patients. « Afin de se traduire par un traitement pour les patients MASLD, des études cliniques seraient nécessaires pour montrer que les bénéfices observés dans les modèles animaux se produisent également chez l’homme », explique Alegret. L’équipe de recherche travaille déjà sur de nouvelles études portant sur des modèles animaux de fibrose hépatique induite par l’alimentation, ainsi que sur un modèle combinant fibrose hépatique et maladies cardiovasculaires, afin de déterminer si l’action bénéfique observée s’étend à la réduction de l’athérosclérose.