Candida tropicalis est un pathogène fongique important en Inde et de nombreuses parties du monde. Ses infections sont associées à un taux de mortalité de 55 à 60%. Des médicaments antifongiques appelés azoles, tels que le fluconazole et le voriconazole, sont utilisés pour traiter ses infections. Mais il y a une préoccupation croissante dans les milieux médicaux que les cliniques voient un nombre croissant d’infections par des souches de C. tropicalis qui présentent une forte résistance à ces médicaments. Qu’est-ce qui stimule cette augmentation alarmante de la résistance aux médicaments?
Un article publié récemment dans PLOS Biology par des chercheurs de l’Université Fudan à Shanghai a fourni la réponse. Ils ont constaté qu’un fongicide lié à l’azole appelé tébuconazole largement utilisé par les agriculteurs et les jardiniers, et qui peuvent s’accumuler et persister dans l’environnement ont entraîné l’augmentation des infections à C. tropicales résistantes aux azoles observées dans les cliniques.
L’équipe a également constaté que les souches résistantes au tébuconazole présentaient une aneuploïdie – ce qui signifie que leur nombre de chromosomes a montré des différences par rapport au nombre normal de chromosomes pour l’organisme. Un tel écart par rapport au complément normal du chromosome est connu sous le nom de plasticité ploïdie.
S’écarter de la ploïdie normale
Dans le corps humain, la plupart des cellules ont deux ensembles du génome: ils sont donc diploïdes. Un ensemble de 23 chromosomes vient par le sperme du père et l’autre ensemble de 23 de l’œuf de la mère. Lorsque nous faisons à notre tour des œufs ou des spermatozoïdes, un processus appelé méiose garantit qu’un seul ensemble de chromosomes chacun des 23 paires leur est transmis. Les œufs ou les spermatozoïdes sont les seules cellules haploïdes en nous – ce qui signifie qu’elles ont chacune une copie du génome. Lorsqu’un sperme fertilise un œuf pour faire le zygote, la diploïdie est restaurée. Le zygote se transforme ensuite en bébé.
En de rares occasions, la méiose n’est pas aussi efficace et produit des spermatozoïdes ou des œufs qui contiennent une copie de plus ou une copie de moins d’un ou plusieurs chromosomes. De tels œufs et spermatozoïdes seraient aneuploïdes. L’aneuploïdie peut avoir de graves conséquences.
Un zygote avec trois exemplaires au lieu de deux des plus petits chromosomes conduit au développement du syndrome de Down. Ces individus ont retardé le développement, les caractéristiques physiques aberrantes caractéristiques et les troubles intellectuels légers à modérés. L’aneuploïdie pour l’un des autres chromosomes se termine presque invariablement par la mort prénatale. Bref, les humains ne tolèrent pas bien la plasticité de la ploïdie – pas plus que la plupart des autres animaux, plantes et champignons,
Pendant longtemps, C. tropicalis était également considéré comme un organisme diploïde. Ainsi, constatant que dans la plupart des souches résistantes au tébuconazole, la ploïdie a été modifiée surprise les chercheurs.
Résistance accrue aux anti-fungaux
L’équipe a commencé avec cinq souches différentes de C. tropicalis qui étaient sensibles au tebuconazole et également au fluconazole cliniquement utilisé et au voriconazole. Ils ont exposé les souches à plus de concentrations de tébuconazole progressivement de 0,125 à 16 microgrammes / millilitre en milieu liquide, puis les ont cultivés sur des milieux semi-solides contenant du tébuconazole dans les plaques de Petri. Enfin, ils ont choisi 35 colonies résistantes au tébuconazole. Toutes ces colonies ont présenté une résistance croisée au fluconazole et au voriconazole.
Les souches résistantes au tébuconazole ont montré une croissance plus lente que leurs souches progénitrices en l’absence d’antifongiques. Mais en présence des antifongiques, ils ont grandi beaucoup mieux. Il semble que les souches résistantes avaient échangé la croissance cellulaire contre une résistance antifongique.
Les chercheurs ont constaté que la ploïdie des souches résistantes au tébuconazole variait de haploïde à triploïde (c’est-à-dire trois copies du génome). Les personnes identifiées comme diploïdes ou proches du diploïde ont été trouvées par des analyses plus détaillées pour, en fait, être des aneuploïdes segmentaires: ils ont transporté des duplications ou des suppressions de certains segments de chromosomes.
Les segments chromosomiques dupliqués portaient des gènes dont la surexpression était connue d’autres études pour augmenter la résistance aux azoles. Par exemple, plusieurs souches résistantes à TBZ avaient des duplications d’un segment chromosomique portant un gène nommé TAC1, qui code pour une protéine qui aide la cellule à produire davantage de protéines nommées ABC-transporter. L’ABC-transporter pompe des composés toxiques tels que les azoles hors de la cellule.
À l’inverse, d’autres aneuploïdes segmentaires ont montré une haplodisation, c’est-à-dire la suppression d’une copie d’un segment d’un autre chromosome qui portait le gène HMG1. La surexpression de HMG1 a diminué la biosynthèse d’un produit chimique dans les membranes cellulaires nommé ergostérol.
Des études antérieures ont montré que chez la levure en herbe, la surexpression de HMG1 a conduit à une synthèse plus faible de l’ergostérol et à une résistance plus faible au fluconazole – tandis que la réduction de l’expression de la synthèse de l’ergostérol a stimulé HMG1 et une résistance élevée au fluconazole. Ainsi, bien que les aneuploïdies aient créé des déséquilibres dans le génome de C. tropicalis qui ont réduit leur taux de croissance, ils ont permis aux souches de mieux résister aux antifongiques.
Les chercheurs ont également vérifié que les souches avec une ploïdie altérée étaient plus virulentes que les souches progénitrices chez les souris traitées avec du fluconazole.
Un haploïde imprévu
Un autre bonus inattendu de la nouvelle étude a été la découverte que les souches résistantes au tébuconazole comprenaient des souches haploïdes stables de C. tropicalis. Les cellules haploïdes ont pu subir un accouplement. Ces résultats fortuits offrent désormais aux chercheurs un outil utile pour les futures analyses génétiques.
Les chercheurs ont récupéré une cellule haploïde parmi les souches résistantes au tébuconazole générées en laboratoire. Ils se sont demandé si l’une des 868 C. Tropicalis Strains enregistrées dans les visites cliniques du monde entier pourrait inclure des haploïdes (c’est-à-dire naturellement haploïdes plutôt qu’en tant qu’anomalie). Ils ont examiné les séquences génomiques accessibles au public de ces souches et ont constaté que deux d’entre eux, isolés de l’Espagne, étaient en effet haploïdes.
En conclusion, la recherche a montré que l’utilisation imprudente des antifongiques du triazole dans l’agriculture peut promouvoir involontairement l’émergence de souches pathogènes montrant une résistance croisée en azoles de l’importance clinique. De plus, certaines des souches résistantes étaient haploïdes, comme nos spermatozoïdes et nos cellules d’oeufs, et pouvaient également s’accoupler et donc être capables d’introduire leurs mécanismes de résistance dans de nouveaux antécédents génétiques.
Cela illustre l’avertissement prophétique: «Semez le vent, récoltez le tourbillon».
DP Kasbekar est un scientifique à la retraite.
Publié – 25 juin 2025 08:30 IST
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