Publié le 31 octobre 2024 11h15. Des chercheurs espagnols ont mis au point des molécules capables de corriger une anomalie génétique fréquemment associée à l’autisme, ouvrant la voie à de potentielles nouvelles thérapies pour ce trouble du développement neurologique.
- Une équipe du Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa (CBM) a conçu des oligonucléotides antisens qui corrigent une erreur de lecture du gène CPEB4.
- Cette correction a été démontrée en laboratoire sur des cultures cellulaires et a déjà fait l’objet d’un brevet.
- La découverte pourrait également avoir des implications pour la recherche sur la schizophrénie, une autre pathologie où une altération similaire du gène CPEB4 a été observée.
Les troubles du spectre autistique (TSA), qui touchent environ une personne sur 100, se caractérisent par des difficultés d’interaction sociale et des intérêts restreints. Dans la majorité des cas, ces troubles sont dits « idiopathiques », c’est-à-dire sans cause génétique clairement identifiée. Une équipe de scientifiques du Centre de biologie moléculaire (CBM) Severo Ochoa, un centre conjoint du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC) et de l’Université autonome de Madrid (UAM), a identifié une piste prometteuse pour comprendre et potentiellement traiter cette forme d’autisme.
Leur recherche, publiée dans la revue NAR Molecular Medicine, se concentre sur le gène CPEB4, qui joue un rôle crucial dans la régulation d’autres gènes du cerveau. Des études antérieures, notamment des travaux du CBM parus dans la revue Nature, avaient déjà révélé un dysfonctionnement dans le traitement de l’ARN de ce gène chez les personnes atteintes d’autisme idiopathique. Plus précisément, un petit fragment d’ARN, appelé microexon, est ignoré lors de la fabrication des protéines, perturbant ainsi leur fonctionnement.
Pour corriger cette anomalie, les chercheurs ont conçu des oligonucléotides antisens, de courtes séquences d’ARN synthétiques qui agissent comme des correctifs génétiques. Ces molécules se lient à l’ARN messager du gène CPEB4, garantissant ainsi la production des protéines correctes. “Nous avons scanné les séquences génomiques qui flanquent le microexon CPEB4 et conçu des oligonucléotides antisens candidats pour modifier l’inclusion de ces 24 nucléotides”, explique Ainhoa Martínez, première auteure de l’article.
L’équipe a d’abord rencontré des difficultés, certains oligonucléotides ayant un effet inverse à celui recherché. Cependant, ces résultats inattendus ont permis d’affiner leur compréhension des mécanismes biologiques complexes qui régulent l’inclusion des microexons. Finalement, ils ont réussi à développer des oligonucléotides antisens qui ralentissent le traitement de l’ARN CPEB4, donnant aux neurones plus de chances d’intégrer correctement le microexon.
« Ces molécules ont effectivement le potentiel thérapeutique recherché et ont déjà donné lieu à un brevet. »
Lourdes Ruiz, chercheuse au CBM
Bien que prometteuse, cette découverte n’en est qu’une première étape. Les chercheurs insistent sur le fait que des études précliniques sur des modèles animaux sont nécessaires pour confirmer l’efficacité et la sécurité de ces molécules avant de pouvoir envisager des essais cliniques chez l’homme. “Ce n’est que la preuve de concept dans un modèle cellulaire”, souligne José Javier Lucas, co-directeur de la recherche. “Nous devons maintenant démontrer que nous sommes capables de délivrer ces molécules au cerveau et de leur faire y produire le même effet.”
Par ailleurs, l’équipe du CBM a également observé une altération similaire du microexon CPEB4 dans la schizophrénie, suggérant que ces molécules pourraient potentiellement être utilisées pour traiter d’autres troubles neurologiques.
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