La carence en lithium apparaît comme un conducteur caché de la maladie d’Alzheimer

Quelle est la première étincelle qui déclenche la marche qui brise la mémoire de la maladie d’Alzheimer? Pourquoi certaines personnes ayant des changements similaires aux Alzheimer dans le cerveau ne continuent-elles jamais de développer une démence? Ces questions ont lu les neuroscientifiques depuis des décennies.

Maintenant, une équipe de chercheurs de la Harvard Medical School a peut-être trouvé une réponse: une carence en lithium dans le cerveau.

L’œuvre, publiée dans Nature, montre pour la première fois que le lithium se produit naturellement dans le cerveau, le protège de la neurodégénérescence et maintient la fonction normale de tous les principaux types de cellules cérébrales. Les résultats – 10 ans en cours – sont basés sur une série d’expériences chez la souris et sur l’analyse des tissus cérébraux humains et des échantillons de sang provenant d’individus à divers stades de la santé cognitive.

Les scientifiques ont découvert que la perte de lithium dans le cerveau humain est l’un des premiers changements qui mènent à celui d’Alzheimer, tandis que chez la souris, similaire à l’épuisement du lithium a accéléré la pathologie cérébrale et le déclin de la mémoire. L’équipe a également découvert que les niveaux de lithium réduits dérivent du lien avec les plaques amyloïdes et du compromis dans le cerveau. Dans une dernière série d’expériences, l’équipe a découvert qu’un nouveau composé de lithium qui évite la capture par les plaques amyloïdes a restauré la mémoire chez la souris.

« L’idée que la carence en lithium pourrait être une cause de la maladie d’Alzheimer est nouvelle et suggère une approche thérapeutique différente », a déclaré l’auteur senior Bruce Yankner, professeur de génétique et de neurologie à l’Institut Blavatnik du HMS, qui dans les années 90 a été le premier à démontrer que Beta amyloïde est toxique.

L’étude soulève l’espoir que un jour, les chercheurs peuvent utiliser du lithium pour traiter la maladie dans son intégralité plutôt que de se concentrer sur un seul aspect tel que la bêta-amyloïde ou le tau, a-t-il déclaré.

L’une des principales découvertes de l’étude est que lorsque la version bêta amyloïde commence à former des dépôts aux premiers stades de la démence chez l’homme et les modèles de souris, il se lie au lithium, réduisant la fonction du lithium dans le cerveau. Les niveaux de lithium les plus bas influencent tous les principaux types de cellules cérébrales et, chez la souris, n’entraînent pas les changements de récapitulation, la maladie d’Alzheimer, y compris la perte de mémoire.

Les auteurs ont identifié une classe de composés de lithium qui peuvent échapper à la capture pour la bêta-amyloïde. Traiter les souris avec le composé de décoloration amyloïde le plus puissant, appelé lithium orototus, inverser la pathologie de la maladie d’Alzheimer, prévenir les dommages aux cellules cérébrales et restaurer la mémoire.

Bien que les résultats doivent être confirmés chez l’homme par le biais d’études cliniques, ils suggèrent que la mesure des niveaux de lithium pourrait aider l’écran pour la première Alzheimer. De plus, les résultats indiquent l’importance de tester les composés d’évasion au lithium de l’amyloïde pour le traitement ou la prévention.

D’autres composés au lithium sont déjà utilisés pour traiter le trouble bipolaire et un trouble dépressif plus élevé, mais sont administrés à des concentrations beaucoup plus élevées qui peuvent être toxiques, en particulier pour les personnes âgées. L’équipe de Yankner a découvert que l’or au lithium est efficace pour une millième de cette dose à imiter le niveau naturel du lithium dans le cerveau. Les souris traitées pour presque toute la vie adulte n’ont pas montré de tests de toxicité.

« Vous devez faire attention à extrapoler à partir des modèles de souris et vous ne savez jamais avant de l’essayer dans une expérimentation clinique humaine contrôlée », a déclaré Yankner. « Mais jusqu’à présent, les résultats sont très encourageants. »

L’épuisement du lithium est un premier signe d’Alzheimer

Yankner était intéressé par le lithium car il l’utilisait pour étudier le repos neuroprotecteur. Découvrez si le lithium est situé dans le cerveau humain et si ses niveaux changent à mesure que la neurodégénérescence se développe et progresse cependant, il a demandé l’accès au tissu cérébral, qui n’est généralement pas possible d’accéder aux personnes vivantes.

Le laboratoire a donc collaboré avec le projet Rush Memory and Aging à Chicago, qui a une banque de tissus cérébraux post-mortem donnée par des milliers de participants à l’étude tout au long du spectre de la santé et des maladies cognitives.

Avoir cette gamme était fondamental parce que essayer d’étudier le cerveau dans les phases tardives de la fin de l’Alzheimer, c’est comme regarder un champ de bataille après une guerre, a déclaré Yankner; Il y a beaucoup de dégâts et il est difficile de dire comment tout a commencé. Mais dans les premiers stades, « avant que le cerveau ne soit gravement endommagé, vous pouvez obtenir des indices importants », a-t-il déclaré.

Guidé par le premier auteur Liviu Aron, associé à des recherches supérieures dans le laboratoire de Yankner, l’équipe a utilisé un type avancé de spectroscopie de masse pour mesurer les niveaux de traces d’environ 30 métaux différents dans le cerveau et le sang de personnes cognitives saines, celles d’une phase initiale de démence appelée cognitive légère et celles atteintes de la maladie alzheimer avancée.

Le lithium était le seul métal qui avait des niveaux considérablement différents entre les groupes et a changé dans les premiers stades de la perte de mémoire. Ses niveaux étaient riches en donneurs cognitifs en bonne santé, mais ont considérablement diminué chez ceux avec un léger compromis ou en règle générale d’Alzheimer.

L’équipe a répondu ses résultats dans des échantillons obtenus par plusieurs banques de cerveau au niveau national.

Les résultats combinent des observations de dix ans chez les patients, fournissant une nouvelle théorie des maladies et une nouvelle stratégie de diagnostic, de prévention et de traitement.

Frapper quelque part entre 50 et 400 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer implique une série d’anomalies cérébrales – telles que les touffes de la protéine bêta amyloïde, les enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et la perte d’une protéine protectrice appelée repos – mais n’ont jamais expliqué les antécédents complets de la maladie. Par exemple, certaines personnes atteintes de ces anomalies ne montrent pas de signes de déclin cognitif. Et les traitements récemment développés qui affectent la bêta-amyloïde en général n’inversent pas la perte de mémoire et ne réduisent pas modestement le taux de déclin.

Il est également clair que les facteurs génétiques et environnementaux influencent le risque d’Alzheimer, mais les scientifiques n’ont pas compris pourquoi certaines personnes ayant les mêmes facteurs de risque développent la maladie, tandis que d’autres ne le font pas.

Le lithium, selon les auteurs de l’étude, pourrait être une connexion critique manquante.

Mais la nouvelle étude est allée au-delà de l’observation du lithium directement dans le cerveau des personnes qui n’avaient pas reçu de lithium comme traitement, établissant une gamme qui constitue des niveaux normaux et montrant que le lithium joue un rôle essentiel dans la physiologie cérébrale.

« Le lithium est comme les autres nutriments que nous obtenons de l’environnement, comme le fer et la vitamine C », a déclaré Yankner. « C’est la première fois que quelqu’un montre que le lithium existe à un niveau naturel qui est biologiquement significatif sans le donner comme médicament. »

Yankner et ses collègues ont donc fait un pas plus loin en avant. Ils ont montré chez la souris que l’épuisement du lithium n’est pas simplement lié à la maladie d’Alzheimer – aide à le guider.

La perte de lithium provoque la gamme de changements liés à la maladie d’Alzheimer

Les chercheurs ont constaté que les souris saines nourrissantes un régime limité au lithium avaient amené des niveaux de lithium cérébrale à un niveau similaire à celui des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cela semblait accélérer le processus de vieillissement, donnant lieu à l’inflammation du cerveau, la perte de connexions synaptiques entre les neurones et le déclin cognitif.

Dans les modèles de souris d’Alzheimer, le lithium épuisé a considérablement accéléré la formation de plaques et de structures bêta amyloïdes qui ressemblent à des enchevêtrements neurofibrillaires. L’épuisement du lithium a également activé les cellules inflammatoires dans le cerveau appelé Micoglia, compromettant leur capacité à dégrader l’amyloïde; Cela a poussé la perte de sinapsi, d’assoni et de myéline à protéger les neurones; Et un déclin cognitif accéléré et une perte de mémoire – toutes les caractéristiques distinctives de la maladie d’Alzheimer.

Les expériences de souris ont également révélé que le lithium a modifié l’activité des gènes connus pour augmenter ou réduire le risque d’Alzheimer, y compris l’apoe le plus connu.

« Ce qui m’affecte la plupart du lithium, c’est l’effet répandu qu’il a sur les différents événements d’Alzheimer. Je n’ai vraiment rien vu de similaire à toutes mes années de travail sur cette maladie », a déclaré Yankner.

Un chemin prometteur vers le traitement d’Alzheimer

Certaines études cliniques limitées au lithium pour la maladie d’Alzheimer ont montré une certaine efficacité, mais les composés de lithium qui ont utilisé – comme la norme clinique, le carbonate de lithium – peuvent être toxiques pour les personnes qui vieillissent à des doses élevées normalement utilisées à la clinique.

La nouvelle recherche explique pourquoi: la bêta-amyloïde saisissait ces autres composés de lithium avant de pouvoir travailler. Yankner et ses collègues ont trouvé de l’or au lithium en développant une plate-forme de dépistage à la recherche d’une bibliothèque composée pour ceux qui pourraient contourner la bêta-amyloïde. D’autres chercheurs peuvent désormais utiliser la plate-forme pour rechercher d’autres composés de lithium qui échappent à l’amyloïde qui pourraient être encore plus efficaces.

« L’un des résultats les plus galvanisants pour nous était qu’il y avait des effets profonds dans cette dose extrêmement faible », a déclaré Yankner.

Si vous vous reproduisez dans d’autres études, les chercheurs disent que le dépistage du lithium par des tests sanguins de routine peut un jour offrir un moyen d’identifier les personnes à risque pour la maladie d’Alzheimer qui bénéficierait du traitement pour prévenir ou retarder l’apparition de la maladie.

L’étude des niveaux de lithium chez les personnes résistantes à la maladie d’Alzheimer pourrait aider les scientifiques à établir un niveau cible qui pourrait aider les patients à maintenir l’apparition de la maladie, a déclaré Yankner.

Étant donné que le lithium n’a pas encore montré qu’il est sûr ou efficace pour la protection contre la neurodégénérescence chez l’homme, Yankner souligne que les gens ne devraient pas prendre de composés de lithium seuls. Mais il a exprimé un optimisme prudent que le lithium d’Orootato ou un composé similaire se poursuivra dans des études cliniques dans un avenir proche et, à la fin, il pourrait changer l’histoire du traitement d’Alzheimer.

« J’espère que le lithium fait quelque chose de plus fondamental que les thérapies anti-amyloïdes ou anti-tau, non seulement réduisant mais inversant le déclin cognitif et améliorant la vie des patients », a-t-il déclaré.