Une mobilité réduite des protéines pourrait être à l’origine de nombreuses maladies chroniques, ouvrant la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. Des chercheurs du Whitehead Institute ont identifié un mécanisme commun à des pathologies aussi diverses que le diabète de type 2 et les troubles inflammatoires : un ralentissement du mouvement des protéines à l’intérieur des cellules.
Les maladies chroniques représentent un défi majeur de santé publique, touchant un nombre croissant de personnes à travers le monde et engendrant des coûts considérables. Jusqu’à présent, leur complexité a rendu difficile l’identification de cibles thérapeutiques efficaces. L’étude, publiée le 27 novembre dans la revue Cellule, suggère que ce ralentissement, baptisé « protéoléthargie » par les scientifiques, pourrait être un facteur clé dans la perte de fonction cellulaire observée dans ces maladies.
« Je suis enthousiaste quant à ce que ce travail pourrait signifier pour les patients », déclare Alessandra Dall’Agnese, postdoctorante et co-auteure de l’étude. « J’espère que cela conduira à une nouvelle classe de médicaments qui rétablira la mobilité des protéines, ce qui pourrait aider les personnes atteintes de nombreuses maladies différentes qui partagent ce mécanisme commun. »
L’équipe de recherche, dirigée par Richard Young, a découvert que près de la moitié des protéines actives dans les cellules ralentissent leur mouvement lorsque les cellules sont affectées par une maladie chronique. Ce ralentissement entrave leur capacité à interagir avec d’autres molécules et à accomplir leurs fonctions essentielles. Pour illustrer ce phénomène, les chercheurs comparent la cellule à une ville où les protéines sont des travailleurs. Un ralentissement de leur déplacement équivaut à des embouteillages généralisés, perturbant le bon fonctionnement de l’ensemble du système.
Les chercheurs ont identifié une cause possible à ce ralentissement : une augmentation du niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), des molécules qui peuvent interférer avec les réactions chimiques. Cette augmentation du stress oxydatif est souvent associée à des facteurs de risque de maladies chroniques, tels que des niveaux élevés de sucre ou de graisses, des toxines et des signaux inflammatoires.
L’étude a également révélé que les protéines contenant des cystéines, un composant des acides aminés, sont particulièrement sensibles aux interférences des ROS. La liaison entre les cystéines de différentes protéines ralentit leur mouvement et réduit leur efficacité. Environ la moitié des protéines cellulaires contiennent des cystéines de surface, ce qui explique l’impact généralisé de ce phénomène.
Les premières recherches de l’équipe de Young portaient sur le récepteur de l’insuline, une protéine dont la mobilité est altérée chez les personnes atteintes de diabète. En étudiant d’autres protéines impliquées dans divers processus cellulaires – expression des gènes, inactivation des gènes, production de ribosomes, épissage de l’ARN messager – ils ont constaté une réduction de la mobilité similaire dans les cellules malades. « Nous avons pu transposer les connaissances et la méthodologie basées sur la physique, habituellement utilisées pour comprendre les processus moléculaires dans les cellules saines, à un contexte pathologique », explique Ming Zheng, étudiant diplômé et co-auteur. « Cela nous a permis de découvrir des mécanismes de la maladie insoupçonnés. »
À ce stade, les chercheurs explorent des pistes thérapeutiques, notamment des médicaments antioxydants capables de réduire les ROS et de restaurer la mobilité des protéines. Ils ont également développé un test pour évaluer l’efficacité de ces médicaments en mesurant leur impact sur un biomarqueur contenant des cystéines de surface. « La complexité des maladies chroniques a rendu difficile la conception d’hypothèses thérapeutiques efficaces », conclut Richard Young, professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology. « Cette découverte pourrait véritablement changer la donne pour le développement de médicaments efficaces contre un large éventail de maladies chroniques. »