La lutte contre la maladie d’Alzheimer est entrée dans une nouvelle ère. L’apparition de nouveaux médicaments qui ralentissent légèrement sa progression et la découverte de biomarqueurs ouvrant la voie à une prise en charge précoce ont ravivé l’espoir de stopper cette maladie qui affecte 50 millions de personnes dans le monde. Après des décennies de recherches infructueuses, la communauté scientifique observe avec espoir la révolution diagnostique et pharmacologique en cours.
Une commission d’experts a publié une série d’articles dans The Lancet décrivant ces avancées, mais abordant également la controverse entourant les nouveaux traitements : le premier à modifier le cours de la maladie, mais critiqué pour son coût élevé, ses effets secondaires et son efficacité modeste.
Selon Juan Fortea, chef du groupe de neurobiologie de la démence du Sant Pau Research Institute, ces recherches marquent un « changement de paradigme ». “Nous ne guérissons pas la maladie”, précise-t-il, “mais c’est la première fois dans l’histoire de l’humanité que nous parvenons à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer.” Ces progrès sont dus à une nouvelle génération de médicaments qui éliminent les protéines bêta-amyloïdes, qui s’accumulent dans le cerveau malade et ralentissent la progression de la maladie. Albert Lleó, chef de la neurologie du Sant Pau de Barcelone, souligne qu’il ne s’agit que “du début du chemin” : “Il y a 138 autres études en cours. Ce sont les premiers d’une longue série.” La science explore également le potentiel du sémaglutide, qui a déjà révolutionné le traitement de l’obésité.
Les médicaments qui suscitent l’espoir sont le lecanemab et le donanemab. Les essais cliniques ont montré que le premier a réduit de 27% la progression de la maladie et le second de 35%. Les deux sont approuvés aux États-Unis et dans d’autres pays, mais l’Agence européenne de médicament (EMA) a été plus réticente à approuver le lecanemab (elle l’a finalement fait après un premier refus) et continue d’étudier l’approbation du donanemab.
Ces médicaments ont suscité la controverse, même au sein de la communauté scientifique. Outre leurs effets secondaires potentiels – hémorragies cérébrales et décès de patients dans le cas du lecanemab – des questions se posent quant à l’importance clinique d’une réduction de 27% de la progression de la maladie pour les patients et leurs familles. D’autres points de débat concernent leur prix élevé (environ 24 000 euros par an et par patient) et leur indication limitée aux patients à un stade très précoce de la maladie et présentant des caractéristiques spécifiques.
Les auteurs de la série dans The Lancet analysent cette “gamme de réactions” et le “scepticisme” suscités par ces médicaments, et se demandent si la même situation se produirait avec d’autres maladies. Ils comparent même l’efficacité, les coûts et l’impact des nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer à ceux d’autres médicaments biologiques utilisés pour d’autres affections. Par exemple, ils soulignent que les effets indésirables graves sont survenus chez un patient sur 300 avec le lecanemab et chez un patient sur 65 avec le donanemab, alors que les essais avec le pembrolizumab (une immunothérapie) dans le cancer du poumon ont montré des effets secondaires dans 27% des cas. Ils soulignent également que la réduction de l’invalidité observée avec les médicaments anti-amyloïdes est similaire à celle constatée avec d’autres médicaments biologiques pour la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques.
Sur la base de l’expérience d’autres médicaments biologiques, les auteurs estiment que l’ampleur de l’effet peut être comparable. Ils soulignent que ces médicaments sont souvent plus coûteux et ne sont pas exempts d’effets secondaires. Concernant l’accès limité à un groupe de patients très spécifiques, ils soulignent que l’utilisation de médicaments innovants pour la sclérose en plaques était limitée à 36% en 2017 et est passée à 74% en 2020.
“Ce que ces auteurs mettent en évidence, ce n’est pas une comparaison directe avec d’autres maladies, mais plutôt le fait qu’en médecine, il existe d’autres thérapies avec une ampleur d’effet comparable, mais que les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer suscitent des controverses et des préjugés sociaux”, explique David Pérez, responsable de la neurologie à l’hôpital 12 de Octubre à Madrid.
Il souligne que l’histoire du développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer a été marquée par des échecs successifs, ce qui a semé la méfiance dans la communauté scientifique. La controverse autour de l’approbation d’un médicament aux États-Unis, puis l’arrêt de sa commercialisation par le laboratoire pharmaceutique, a également contribué à cette atmosphère de méfiance.
Il existe également un “certain nihilisme” face à cette maladie, explique Lleó : “Souvent, le diagnostic n’est pas posé avec précision et, sans traitement, la population n’exige pas de diagnostic ou de soins, comme c’est le cas pour les accidents vasculaires cérébraux ou le cancer. Parfois, les symptômes sont considérés comme un vieillissement normal.”
Un autre facteur qui influence le débat est l’âge des patients : “Il s’agit d’une maladie qui touche les personnes âgées, qui ne peuvent pas faire entendre leur voix et exiger des soins. Ces patients sont une population vulnérable.”
L’ampleur de la maladie a également alimenté les doutes et les décisions prises. “Si cette maladie n’était pas aussi répandue, si elle n’avait pas un tel impact sur le système de santé et les coûts, une partie de la controverse n’aurait pas existé. Si c’était une maladie rare, nous n’hésiterions pas à l’approuver sans controverse et très rapidement”, estime Fortea.
Cette première génération de médicaments pose un défi aux systèmes de santé, tant pour l’identification des patients susceptibles d’en bénéficier (nécessitant des tests diagnostiques et des biomarqueurs pour confirmer la maladie, ainsi que des études génétiques pour exclure les mutations incompatibles) que pour le traitement et le suivi : la thérapie est intraveineuse, administrée en milieu hospitalier et nécessite des IRM de contrôle pour surveiller les hémorragies possibles.
Les experts soulignent que les effets secondaires potentiels sont gérables et, concernant l’efficacité clinique, Fortea souligne que “30% des patients gagneraient six mois en 18 mois”. Ou, en d’autres termes : “Vous progressez 30% plus lentement vers la phase suivante. Vous conservez plus d’autonomie et une meilleure qualité de vie parce que nous ralentissons une maladie qui provoque beaucoup d’invalidité. Nous ne guérissons pas la maladie. Les patients empirent, mais ils le font plus lentement.”
Cristina Maragall, présidente de la Fondation Pasqual Maragall, a défendu que, tant pour la communauté scientifique que pour les familles, “il est essentiel que ces médicaments commencent à être utilisés”.
Cependant, les avancées thérapeutiques ne sont qu’une partie de cette transformation scientifique qui secoue le domaine de la maladie d’Alzheimer. L’autre pilier, le diagnostic, ouvre également la voie à des progrès considérables, notamment grâce au développement de biomarqueurs qui identifient les traces biologiques de la maladie plus tôt. Les auteurs estiment que l’arrivée de biomarqueurs plasmatiques, qui détectent des traces de la maladie dans le sang grâce à une simple prise de sang, “conduira à une nouvelle révolution diagnostique”.
Ces outils sont “cruciaux” pour confirmer le diagnostic à toutes les phases de la maladie, explique Fortea. Il explique que, lorsqu’une évaluation clinique et une exploration neuropsychologique confirment une légère déficience cognitive, 60% des cas sont dus à la maladie d’Alzheimer, mais 40% à d’autres causes. “Dans ce cas, j’ai besoin d’un biomarqueur pour identifier qui a la maladie d’Alzheimer. Sinon, je ne saurai pas ce qui se passe.” Dans les cas asymptomatiques, le biomarqueur sera également le seul moyen de sélectionner les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. “Le jour où il y aura des traitements préventifs, ce biomarqueur sera notre seul outil pour identifier ces personnes.”
Le médecin est très optimiste à moyen terme : “Nous pouvons maintenant diagnostiquer la présence de protéines liées à la maladie d’Alzheimer dans le cerveau de personnes en bonne santé cognitive. Nous ne pouvons pas encore prédire avec certitude si toutes ces personnes développeront la maladie ou quand, et un dépistage de la population n’est donc pas recommandé. Mais ce n’est pas de la science-fiction. Des essais cliniques sont en cours et leurs résultats seront connus en 2027. Dans deux ans, nous saurons si l’élimination de l’amyloïde chez les personnes sans symptômes ralentit l’apparition de la maladie.”
Si tel est le cas, il ajoute : “Je serais justifié de faire un dépistage de la population et d’essayer de la prévenir.” “Nous n’y sommes pas encore, mais nous avons des outils de diagnostic qui fonctionnent et des essais cliniques en cours. Cela ne se limite pas à ces deux médicaments qui ont été approuvés, mais il y en a beaucoup d’autres à venir, non seulement dans ces phases de la maladie, mais aussi dans d’autres. Dans cinq ans, la maladie pourrait être méconnaissable en termes de la façon dont nous la traitons, la prévenons et la gérons.”
Les experts prédisent également un élan dans le domaine de la prévention. Une revue scientifique a identifié 14 facteurs de risque (tabac, hypertension, sédentarité, pollution, etc.) dont l’évitement pourrait prévenir près de la moitié des démences. “Il y a un potentiel dans la prévention”, explique Eider Arenaza-Uruquijo, chercheur et co-auteur d’un des articles de la série dans The Lancet : “Nous avons déjà vu une étude qui a montré qu’une intervention sur le mode de vie – exercice physique, nutrition, activité cognitive et sociale – a un impact sur le déclin cognitif des personnes à risque de développer la maladie d’Alzheimer.”
