Publié le 24 septembre 2025. Une nouvelle approche utilisant une version améliorée de la technologie d’édition génétique CRISPR pourrait offrir un espoir aux personnes atteintes d’autisme et d’épilepsie liées à une déficience du gène SCN2A, en restaurant la production de protéines essentielles au bon fonctionnement neuronal.
- Une variante de CRISPR, appelée CRISPRa, a permis de réduire les convulsions chez des souris présentant une haploinsuffisance du gène SCN2A.
- Cette haploinsuffisance, affectant environ une naissance sur 12 000 aux États-Unis, est l’une des causes génétiques les plus fréquentes de troubles neurodéveloppementaux.
- Les chercheurs soulignent que l’efficacité de cette approche, même appliquée tardivement dans la vie des animaux, est particulièrement encourageante.
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco ont mis au point une technique permettant de compenser la perte de fonction du gène SCN2A, un gène fortement associé à l’autisme et à l’épilepsie. Leur étude, publiée dans la revue Nature, démontre que l’activation de la copie restante du gène peut atténuer la susceptibilité aux convulsions chez des modèles murins.
L’haploinsuffisance de SCN2A se caractérise par une diminution de la quantité de protéine fonctionnelle produite par ce gène, en raison de mutations génétiques. Cette condition, qui touche environ une naissance sur 12 000 aux États-Unis, est l’une des causes génétiques les plus courantes de troubles neurodéveloppementaux. Le gène SCN2A code pour un canal sodique essentiel à la communication entre les neurones. Sa déficience peut entraîner des troubles du spectre autistique, un retard intellectuel et, dans certains cas, une épilepsie résistante aux traitements médicamenteux.
« Nous cherchons à pallier la perte de SCN2A, explique le professeur Kévin Bender, investigateur principal de l’étude et neurologue à l’Université de Californie à San Francisco. Ces enfants ont besoin d’aide. Cela pourrait ouvrir une voie thérapeutique. »
Kévin Bender, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco
L’équipe du professeur Bender a étudié des souris présentant une haploinsuffisance de SCN2A, à un stade équivalent à celui d’un enfant de 10 ans. Ces souris présentent des synapses immatures et sont plus sensibles aux convulsions induites par un agent provoquant des crises. Les chercheurs ont utilisé la technique CRISPRa (CRISPR activation) pour stimuler l’expression de la copie intacte du gène SCN2A, afin de rétablir une production de protéines comparable à celle observée chez les individus possédant deux copies fonctionnelles du gène. Contrairement à la technique CRISPR classique qui modifie le génome, CRISPRa améliore l’expression de gènes spécifiques en recrutant la machinerie transcriptionnelle dans la région promotrice du gène cible.
L’administration de CRISPRa, via un vecteur viral adéno-associé, soit directement dans le cerveau, soit par voie intraveineuse, a permis de restaurer la fonction synaptique et de normaliser la sensibilité des animaux au composé provoquant les convulsions.
« Le plus important n’est pas seulement que cela ait fonctionné, ce qui est déjà remarquable, mais aussi que cela ait fonctionné tardivement dans la vie », souligne le professeur Bender.
Kévin Bender, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco
Bien que l’étude ne se soit pas directement concentrée sur les caractéristiques principales de l’autisme – telles que les difficultés sociales ou les comportements répétitifs – elle est particulièrement pertinente pour la recherche sur les troubles du spectre autistique, compte tenu du rôle central du gène SCN2A dans ces troubles, selon le professeur Celui de l’Université Purdue, qui n’a pas participé à cette étude. http://www.yangyanglab.org/
Les chercheurs n’ont observé aucun effet secondaire négatif après le traitement. Les souris ayant deux copies normales de SCN2A et ayant reçu CRISPRa ont commencé à surexprimer la protéine, mais cette surexpression n’a pas eu d’effets délétères et n’a pas entraîné une hyper-excitabilité des cellules. Le niveau normal de canaux sodiques exprimés par les neurones semble constituer une limite naturelle.
De plus, la technique CRISPRa elle-même pourrait réduire les risques de surexpression génique, selon le professeur Nadav Ahituv, directeur de l’Institut de génétique humaine de l’Université de Californie à San Francisco. https://pharm.ucsf.edu/ahituv « En utilisant CRISPRa pour moduler l’expression des gènes, nous nous appuyons sur les mécanismes régulateurs naturels présents dans les cellules, ce qui pourrait s’avérer plus sûr et mieux contrôlé que la thérapie génique classique, qui implique souvent l’introduction de promoteurs puissants pouvant entraîner une expression généralisée », explique-t-il. Regel Therapeutics, une société cofondée par le professeur Ahituv, a fait l’acquisition de la licence de cette technologie pour le traitement des troubles liés à une haploinsuffisance de SCN2A.
Cependant, les modèles murins utilisés dans cette étude ne reproduisent pas fidèlement les comportements autistiques typiques. Les effets de CRISPRa sur ces comportements restent donc incertains, précise le professeur Ahituv. Les scientifiques développent actuellement un système CRISPRa pour SCN2A dans des modèles de rats autistes et prévoient de cibler le même promoteur que dans le modèle murin.
Une autre étude, présentée sous forme de prépublication sur bioRxiv, a montré qu’une approche CRISPRa ciblant les activateurs plutôt que les promoteurs permettait de corriger l’haploinsuffisance de SCN2A dans des cellules humaines cultivées. https://doi.org/10.1101/2024.03.13.584921
« Les deux approches sont complémentaires », estime le professeur Daniel Geschwind de l’Université de Californie à Los Angeles, qui n’a pas participé à l’étude Nature. « Ces travaux, ainsi que les nôtres, apportent un soutien solide à cette approche thérapeutique qui doit être davantage étudiée. »
Daniel Geschwind, professeur de neurologie, de psychiatrie, de sciences biocomportementales et de génétique humaine à l’Université de Californie à Los Angeles
Le professeur Karun Singh, du University Health Network de Toronto, souligne que ces résultats sont prometteurs, mais nécessitent une validation plus approfondie, notamment des tests sur différentes lignées de cellules souches dérivées de patients afin de déterminer si cette approche peut être appliquée à des individus présentant des profils génétiques variés. https://lmp.utoronto.ca/faculty/karun-singh
Les chercheurs, dont les professeurs Bender et Ahituv, ont souligné dans leur publication que plus de 200 autres gènes sont impliqués dans des troubles neurodéveloppementaux dus à une haploinsuffisance. Cette étude pourrait servir de modèle pour de futures recherches, selon le professeur James Tondeuse de l’Université de Californie à Davis, qui n’a pas participé à cette étude. https://trimmer.faculty.ucdavis.edu/ « Je m’attends à ce que de nombreux chercheurs utilisent cette approche pour d’autres gènes. »
Les vecteurs viraux utilisés pour administrer CRISPRa présentent certaines limites, notamment le risque de déclencher une réponse immunitaire qui pourrait atténuer leur efficacité, reconnaît le professeur Bender. « Mais, pour le meilleur ou pour le pire, ce sont les mêmes défis auxquels sont confrontés tous les chercheurs dans le domaine de la thérapie génique. Nous espérons donc que ces problèmes pourront être résolus, non seulement pour cette application, mais pour un large éventail d’applications. »