Publié le 11 novembre 2025 à 10h07. Des chercheurs ont identifié un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses du côlon métastatique échappent à l’immunothérapie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces.
- Le cancer colorectal métastatique construit une « double barrière » qui neutralise la réponse immunitaire.
- L’hormone TGF-β joue un rôle central dans cette résistance, bloquant l’accès des lymphocytes T et activant d’autres cellules immunosuppressives.
- Bloquer l’action du TGF-β, combiné à l’immunothérapie, pourrait améliorer significativement les résultats chez les patients.
Le cancer colorectal représente l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Si l’immunothérapie a révolutionné le traitement de nombreux types de tumeurs, elle ne s’avère efficace que pour une minorité de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Une équipe de l’Institut de recherche biomédicale (IRB Barcelone) et du Centre national d’analyse génomique (CNAG) a désormais mis en lumière les raisons de cette résistance, publiant ses conclusions dans la revue Nature Genetics.
L’étude, dirigée par Edouard Batlle et Alexandre Prados (IRB Barcelone et CIBERONC), en collaboration avec Guillaume Legendre (CNAG), révèle que les tumeurs développent une double stratégie de défense pour échapper à l’attaque du système immunitaire. Cette double barrière empêche les cellules immunitaires de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses.
Au cœur de ce mécanisme se trouve le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), une hormone qui agit comme un signal de blocage. Non seulement le TGF-β empêche les lymphocytes T d’atteindre la tumeur, mais il active également d’autres cellules présentes dans l’environnement tumoral pour renforcer les défenses et repousser les cellules immunitaires qui parviennent à s’infiltrer.
« Les tumeurs se défendent contre les thérapies immunologiques en manipulant leur environnement pour stopper la réponse immunitaire sur deux fronts. Comprendre ce langage de communication entre la tumeur et le système immunitaire ouvre la porte à la possibilité de concevoir des stratégies permettant de désactiver ces défenses et ainsi d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie »,
Edouard Batlle, responsable du laboratoire de cancer colorectal à l’IRB Barcelone et chercheur au CIBERONC.
Deux barrières invisibles
Les chercheurs ont combiné des modèles expérimentaux de métastases chez la souris avec l’analyse de tumeurs prélevées sur des patients. Ils ont démontré que le TGF-β agit comme un signal « ne pas entrer », bloquant l’entrée des lymphocytes T CD8+, les cellules les plus puissantes du système immunitaire, dans le tissu tumoral.
Simultanément, le TGF-β induit des modifications dans un autre type de cellule immunitaire, les macrophages, les transformant en acteurs immunosuppresseurs. Ces macrophages, identifiés par l’expression de la protéine ostéopontine (SPP1), libèrent cette molécule dans le microenvironnement tumoral, ralentissant l’expansion des cellules T infiltrées et favorisant l’accumulation de fibroblastes et de collagène. Cet environnement durci et hostile transforme ainsi les métastases en un refuge impénétrable aux thérapies.
« En séquençant des cellules individuelles au sein du microenvironnement tumoral, nous avons pu caractériser les principaux acteurs affectés par le TGF-β »,
Guillaume Legendre, responsable du groupe Single Cell Genomics au CNAG et chercheur à l’ICREA.
« En appliquant une technologie de pointe, nous avons observé comment le TGF-β bloque l’efficacité de l’immunothérapie et identifié de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer les traitements du cancer colorectal. »
Briser la barrière
Les résultats obtenus sur les modèles expérimentaux sont encourageants. « Dans nos modèles, en bloquant l’action du TGF-β, les cellules immunitaires ont pu pénétrer massivement dans la tumeur et retrouver leur capacité d’attaque », explique Ana Henriques, première auteure de l’étude. « De plus, en combinant ce blocage avec l’immunothérapie, nous avons observé des réponses antitumorales très puissantes », ajoute Marie Salvany, également co-auteure.
Cette étude confirme que le TGF-β agit comme un chef d’orchestre de l’immunosuppression tumorale, coordonnant les mécanismes qui inhibent à la fois l’immunité innée et adaptative. Selon les chercheurs, cette double action explique pourquoi inhiber un seul de ces mécanismes est insuffisant : la tumeur utilise simultanément les deux voies pour assurer sa survie.
Bien que des essais cliniques soient en cours avec des inhibiteurs du TGF-β, leur utilisation chez les patients a été limitée par les effets secondaires liés à la suppression globale de cette molécule, qui joue un rôle dans de nombreux processus physiologiques. L’équipe de recherche propose donc des alternatives plus ciblées, axées sur le blocage des mécanismes activés par le TGF-β, tels que la production d’ostéopontine ou l’interaction des macrophages SPP1+ avec les lymphocytes T.
« Comprendre ce circuit nous permet de rechercher des solutions plus sûres et plus sélectives »,
Alexandre Prados, actuellement chercheur à l’Université de Grenade.
« L’objectif ultime est que les immunothérapies, qui ne bénéficient aujourd’hui qu’à un petit groupe de patients, puissent également fonctionner chez la majorité des personnes souffrant d’un cancer colorectal métastatique. »
L’étude souligne que toute nouvelle stratégie thérapeutique devra être évaluée dans le cadre d’essais cliniques et, vraisemblablement, en association avec l’immunothérapie. Si ces résultats sont confirmés chez l’homme, cela pourrait représenter une avancée majeure pour étendre les bénéfices de ces traitements à un plus grand nombre de patients.
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