Publié le 26 octobre 2025 10:15:00. Une équipe de chercheurs de l’Université Northwestern a découvert un mécanisme moléculaire inattendu par lequel une classe de médicaments contre le diabète protège les reins, allant au-delà de la simple régulation de la glycémie. Cette avancée pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre la maladie rénale diabétique.
- Des inhibiteurs du SGLT2, initialement conçus pour contrôler la glycémie, semblent agir en modifiant l’activité génétique dans les reins, réduisant ainsi l’inflammation.
- L’étude met en évidence le rôle crucial d’une molécule, la S-adénosylméthionine (SAM), dans cette protection rénale.
- Les chercheurs ont identifié une enzyme, MAT2A, dont l’inhibition pourrait renforcer l’effet protecteur des inhibiteurs de SGLT2.
La maladie rénale diabétique représente une cause majeure d’insuffisance rénale chronique dans le monde. Récemment, une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), a démontré des bénéfices significatifs dans des essais cliniques, bien au-delà de leur fonction première de contrôle glycémique. Une étude menée par des chercheurs de l’Université Northwestern a cherché à comprendre les mécanismes sous-jacents à cette protection rénale.
« Nous savions déjà que les inhibiteurs de SGLT2 ralentissaient les dommages rénaux chez les patients diabétiques et atteints de maladies rénales », explique le Dr Hiroshi Maekawa, premier auteur de l’étude et chercheur invité au laboratoire du Dr Susan Quaggin. « Mais personne ne comprenait vraiment pourquoi le blocage d’un seul transporteur dans le rein pouvait avoir un effet protecteur aussi important. »
L’équipe a mené des expériences sur des souris nourries avec un régime riche en graisses. Les résultats ont révélé que les souris dépourvues de la fonction SGLT2 présentaient des niveaux élevés de SAM dans leurs reins. Cette augmentation de SAM était corrélée à une amélioration de la fonction rénale et à une diminution de l’activité des gènes impliqués dans la voie inflammatoire NF-κB, un facteur clé des lésions rénales.
En analysant le tissu rénal, les scientifiques ont constaté que les cellules tubulaires proximales endommagées – fréquemment affectées dans la maladie rénale diabétique – exprimaient moins d’enzyme MAT2A, responsable de la production de SAM. En inhibant MAT2A chez des souris déficientes en SGLT2, ils ont observé une perte de la protection rénale, confirmant ainsi le rôle essentiel de la SAM.
« Cette molécule agit comme un interrupteur, modulant l’inflammation en modifiant la façon dont les gènes sont lus par un processus appelé modification épigénétique », précise le Dr Maekawa. « L’avantage de l’inhibition de SGLT2 ne se limite pas au contrôle de la glycémie ; il s’agit également de reprogrammer le métabolisme pour maintenir l’inflammation sous contrôle. »
Des analyses plus approfondies, menées en collaboration avec les Drs Yuki Aoi et Ali Shilatifard, ont révélé que la présence de SAM entraînait une augmentation de la triméthylation de l’histone H3K27 au niveau des gènes inflammatoires. Cette modification, connue pour supprimer l’expression des gènes, semble être un mécanisme clé par lequel l’inhibition de SGLT2 protège les reins du stress métabolique.
En bloquant la réabsorption du glucose dans les reins, les inhibiteurs de SGLT2 peuvent augmenter les niveaux de SAM, ce qui inhibe à son tour l’activité des gènes inflammatoires. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à des thérapies plus ciblées pour ralentir la progression de la maladie rénale chez les patients diabétiques.
« Ce travail ouvre un nouveau chapitre dans la recherche rénale », conclut le Dr Maekawa. « Nos recherches montrent que l’inhibition de SGLT2 reprogramme le métabolisme rénal et l’activité des gènes, révélant une nouvelle voie de défense rénale. »
Le Dr Maekawa souligne l’importance de la collaboration au sein de l’Université Northwestern : « Cette étude est un bel exemple de la culture de collaboration qui existe ici. Les contributions des équipes des Drs Ali Shilatifard et Yuki Aoi (département de biochimie), NAV Chandel (métabolisme et génétique moléculaire) et Joe Bass (diabète et métabolisme) ont été essentielles à la réussite de ce projet. »
L’étude a été financée par une subvention pilote du Northwestern University George M. O’Brien Resource Core Center (Nugokidney, NIH / NIDDK U54DK137516), des programmes financés par les National Institutes of Health (R01EY025799-05, U54 DK137307, U2CDK129917 et TL1DK137307, U2CDK129917 et TL1DK132769), le programme ANNI financé par l’American Heart Association (24SFRNCCN1276086) et un programme de bourses de la Takeda Science Foundation.
