Publié le 19 décembre 2025. Des chercheurs de Hoffmann-La Roche ont présenté des données encourageantes concernant le nivegacetor, un modulateur de la γ-sécrétase, capable de modifier la production de peptides amyloïdes chez des porteurs d’une mutation génétique rare associée à la maladie d’Alzheimer. Ces résultats, présentés lors du congrès CTAD, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour cibler les mécanismes fondamentaux de cette maladie neurodégénérative.
- Chez les porteurs de la mutation PSEN1 E280A, le nivegacetor a favorisé la production de peptides Aβ plus courts et moins susceptibles de s’agréger.
- Les modifications observées dans les concentrations de peptides Aβ ont été similaires dans le plasma sanguin et le liquide céphalo-rachidien (LCR), tant chez les porteurs que chez les non-porteurs de la mutation.
- Une phase 2 d’étude est en cours sur la maladie d’Alzheimer sporadique, et un essai combinant nivegacetor et donanemab est prévu pour la maladie d’Alzheimer familiale.
Les anticorps anti-amyloïdes, en éliminant les plaques amyloïdes dans le cerveau, représentent une approche thérapeutique prometteuse. Cependant, l’espoir réside également dans la possibilité de bloquer la production de ces plaques à la source. C’est là qu’interviennent les modulateurs de la γ-sécrétase, comme le nivegacetor. Ces médicaments agissent en modifiant l’activité de la γ-sécrétase, une enzyme impliquée dans la production des peptides Aβ, les principaux constituants des plaques amyloïdes. En favorisant la production de peptides Aβ plus courts, moins susceptibles de s’agréger, ils pourraient ralentir la progression de la maladie.
Lors du congrès CTAD, qui s’est tenu du 1er au 4 décembre à San Diego, Rosanna Tortelli, chercheuse chez Hoffmann-La Roche à Bâle, en Suisse, a présenté les résultats d’une étude de phase 1b portant sur le nivegacetor chez des individus porteurs de la mutation PSEN1 E280A. Cette mutation affaiblit l’interaction entre la protéine précurseur amyloïde (APP) et la préséniline, le cœur catalytique de la γ-sécrétase, entraînant la production de peptides Aβ42 plus pathogènes.
Selon les données présentées, le nivegacetor a modifié le métabolisme de l’APP, orientant sa transformation vers des peptides Aβ plus courts et moins propices à l’agrégation. Ces changements ont été observés tant dans le plasma que dans le LCR, et de manière similaire chez les porteurs et les non-porteurs de la mutation PSEN1 E280A.
« Il s’agit des premières données chez l’homme montrant que le nivegacetor agit sur une γ-sécrétase mutée de manière comparable à une γ-sécrétase de type sauvage »,
Rosanna Tortelli, chercheuse chez Hoffmann-La Roche
Des études antérieures, menées en 2021 et en 2023, avaient déjà montré que le nivegacetor (alias RG6289) pouvait modifier la production de peptides Aβ, favorisant les formes Aβ37 et Aβ38 au détriment des formes pathogènes Aβ40 et Aβ42 (voir l’abstract). Un avantage important du nivegacetor est qu’il ne semble pas interférer avec le traitement d’autres substrats de la γ-sécrétase, un effet secondaire qui avait compromis le développement d’inhibiteurs plus simples de cette enzyme (voir les actualités de décembre 2012 ; avril 2011 ; août 2010).
Forts de ces résultats, les chercheurs ont lancé une étude de phase 2 en 2024, faisant du nivegacetor le premier – et pour l’instant le seul – médicament de sa classe à atteindre ce stade de développement. Robert Alexander, co-auteur de l’étude et chercheur au Banner Alzheimer’s Institute, a souligné que d’autres modulateurs de la γ-sécrétase avaient été testés par des entreprises comme BMS et Pfizer, mais que des problèmes de toxicité préclinique avaient mis fin à ces programmes.
Une étude en cours, qui devrait s’achever fin 2026 (présentation AD/PD 2024 ; essais cliniques.gov), recrute actuellement 256 participants âgés de 60 à 85 ans présentant des signes d’accumulation d’amyloïde cérébrale, allant d’un état cognitif normal à un trouble cognitif léger.
Les chercheurs s’intéressent particulièrement à l’impact du nivegacetor chez les porteurs de mutations génétiques rares, comme la mutation PSEN1 E280A, observée au sein de la communauté Paisa en Colombie, où les individus affectés développent souvent des problèmes de mémoire dès la quarantaine. L’objectif est de déterminer si le nivegacetor peut être efficace chez les personnes dont la γ-sécrétase est déjà mutée.
Les premiers résultats de l’étude menée sur 20 membres de la famille Paisa, âgés de 18 à 25 ans, dont 15 porteurs de la mutation PSEN1 E280A, montrent que le nivegacetor a un effet dose-dépendant sur le métabolisme de l’Aβ, réduisant les concentrations des peptides plus longs et augmentant celles des peptides plus courts. Ces changements sont cohérents avec ceux observés chez les non-porteurs de la mutation, ce qui suggère que le nivegacetor agit efficacement sur la γ-sécrétase, même lorsqu’elle est mutée.
Pour l’instant, les biomarqueurs en aval, tels que le phospho-tau217, le GFAP, le TREM2, le YKL40, la neurogranine et le NfL, n’ont pas montré de changements significatifs. Cependant, les chercheurs soulignent que la progression de l’accumulation d’amyloïde est lente et qu’il faudra peut-être plusieurs mois pour observer des effets sur ces biomarqueurs.
Enfin, les chercheurs envisagent de combiner le nivegacetor avec d’autres traitements, comme le donanemab, un anticorps monoclonal anti-amyloïde développé par Lilly (essai clinique). L’objectif est de déterminer si cette combinaison peut permettre de maintenir de faibles niveaux d’amyloïde cérébral à long terme.
—Anna Bright
Anna Bright est étudiante en doctorat à New York.
