Publié le 7 décembre 2025. Des chercheurs de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont mis en lumière un mécanisme moléculaire crucial qui régule la signalisation cellulaire et pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour lutter contre la résistance aux médicaments et moduler l’activité des transporteurs ABC.
- Une équipe scientifique a identifié un « voisinage » protéique qui stabilise la protéine ABCC4, essentielle à la régulation de l’AMP cyclique (AMPc).
- Ce voisinage est maintenu par des interactions protéiques spécifiques, notamment via des motifs PDZ, et sa perturbation affecte le transport de l’AMPc.
- La découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant non seulement le site actif des transporteurs ABC, mais aussi leur environnement membranaire.
Lorsque les cellules reçoivent un signal extérieur, elles produisent une molécule appelée AMP cyclique (AMPc) pour transmettre ce message. Pour garantir que ce signal atteigne la protéine cible sans activer d’autres voies de manière inappropriée, les niveaux d’AMPc doivent être finement régulés. La protéine ABCC4 joue un rôle clé dans ce contrôle, en transportant l’AMPc hors des cellules et en contribuant à la résistance aux médicaments. Cependant, les mécanismes précis qui maintiennent ABCC4 en place et lui permettent d’exercer ses fonctions restaient jusqu’à présent mal compris.
Les chercheurs de St. Jude ont découvert que l’augmentation globale des niveaux d’AMPc favorise la localisation d’ABCC4 dans la membrane plasmique et stabilise la protéine, formant ainsi un réseau complexe d’interactions protéiques. Ils ont identifié SCRIB comme un contributeur essentiel à ce « voisinage » et ont constaté qu’un inhibiteur d’ABCC4 connu perturbe ce réseau en rompant l’interaction entre SCRIB et ABCC4.
« Nous avons examiné ABCC4 avec un inhibiteur, la Ceefourin-2, et avons remarqué quelque chose d’étrange : à des concentrations qui devraient inhiber complètement l’activité de la protéine, nous n’avons pu constater aucune stabilisation démontrable », explique John Schuetz, Ph.D., auteur correspondant de l’étude et membre du département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. « Nous nous sommes donc demandé si cela affectait réellement un réseau de protéines et avons exploré les interactions proches et distantes. »
L’équipe a révélé que les interactions entre ABCC4 et ses voisines, via des sections protéiques appelées motifs PDZ, sont cruciales pour maintenir le transporteur en place. Ces motifs PDZ agissent comme une sorte de ruban adhésif moléculaire, restreignant le mouvement d’ABCC4 au niveau de la membrane cellulaire et l’ancrant pour qu’elle puisse maintenir les niveaux d’AMPc. La perte de ces motifs déstabilise les interactions protéiques et perturbe le transport de l’AMPc.
Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour la régulation des transporteurs ABC, non seulement en ciblant leur site actif, mais aussi en modulant leur environnement membranaire. La capacité de cibler ces réseaux pourrait offrir de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la modification de la signalisation AMPc et la lutte contre la résistance aux médicaments.
« Nous aimerions utiliser d’autres inhibiteurs connus pour voir s’ils agissent via un mécanisme similaire. Ce travail implique que SCRIB est le plus important, mais il pourrait y en avoir d’autres », précise John Schuetz. « Cela démontre que de nombreuses protéines de transport ne sont pas isolées, elles sont connectées à un réseau. »
Les premiers auteurs de l’étude sont Jingwen Zhu et Sabina Ranjit, de St. Jude. Les autres auteurs incluent Anjaparavanda Naren, du centre médical Cedars-Sinai ; et Tomoka Gose, Amanda Nourse, Vishwajeeth Pagala, Zuo-Fei Yuan, John Lynch, Yao Wang, Aaron Pitre, Rebecca Crawford, Junmin Peng et Juwina Wijaya, de St. Jude.
Plus d’informations :
Jingwen Zhu et al, Protein Kinase A and assembly of an ABCC4 protein network, Nature Communications (2025). DOI : 10.1038/s41467-025-66877-4
Fourni par
Hôpital de recherche pour enfants St. Jude
Citation : Le « voisinage » membranaire aide la protéine de transport à réguler la signalisation cellulaire (7 décembre 2025) récupéré le 7 décembre 2025 sur https://phys.org/news/2025-12-membrane-neighborhood-protein-cell.html
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