Une nouvelle approche thérapeutique pourrait bientôt offrir un espoir aux patients atteints de diabète de type 2. Des chercheurs new-yorkais ont identifié une méthode pour protéger les cellules pancréatiques productrices d’insuline contre les effets délétères de la glucolipotoxicité, un facteur clé dans la progression de la maladie.
Publiés le 2 mars 2025 dans la revue Communications Nature, ces travaux ouvrent la voie à des traitements ciblant directement le dysfonctionnement des cellules bêta, et pourraient réduire le besoin d’injections d’insuline tout en améliorant le contrôle glycémique à long terme. Contrairement aux traitements actuels qui se concentrent principalement sur la gestion de la glycémie, cette stratégie vise à freiner la perte de ces cellules essentielles.
L’étude se concentre sur une protéine appelée ChREBP (protéine de liaison aux éléments de réponse aux glucides), qui joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme du glucose. Les chercheurs ont découvert qu’il était possible d’utiliser de petites molécules, surnommées « colles moléculaires », pour moduler l’activité de cette protéine.
Plus de 500 millions de personnes dans le monde sont touchées par le diabète, une maladie caractérisée par une hyperglycémie due à une résistance à l’insuline et/ou à une défaillance des cellules bêta. Dans le diabète de type 2, une exposition prolongée à des concentrations élevées de glucose et d’acides gras – la glucolipotoxicité – peut entraîner un dysfonctionnement et la mort de ces cellules.
Les « colles moléculaires » agissent en renforçant l’interaction entre les protéines ChREBPα et 14-3-3 au sein des cellules bêta pancréatiques. En conditions de glucolipotoxicité, ChREBPα migre vers le noyau cellulaire et stimule la production excessive de ChREBPβ, une forme de la protéine qui désactive et détruit les cellules bêta. En maintenant ChREBPα ancré dans le cytoplasme grâce à ces molécules, la production de ChREBPβ est bloquée.
Les tests in vitro, réalisés sur des cellules bêta humaines primaires, ont démontré que ces « colles moléculaires » réduisent significativement la toxicité de la glucolipotoxicité, préservant ainsi la fonction et l’identité des cellules bêta. « Il s’agit d’une avancée passionnante dans notre compréhension de la protection des cellules bêta et de la prévention de la détérioration du diabète », explique Liora S. Katz, professeur agrégé de médecine à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï. « Pour la première fois, nous avons montré qu’il est possible d’utiliser de petites molécules pour affiner l’activité de la protéine ChREBP d’une manière qui pourrait avoir des implications thérapeutiques majeures. »
Cette découverte est d’autant plus significative que les facteurs de transcription, comme ChREBP, étaient jusqu’à présent considérés comme des cibles inaccessibles aux médicaments. « Nos résultats suggèrent une stratégie complètement nouvelle pour préserver la fonction des cellules bêta dans le diabète », ajoute Donald K. Scott, professeur de médecine à l’École de médecine Icahn. « Cette approche pourrait compléter les traitements existants et aider à prévenir la progression de la maladie. »
Les chercheurs travaillent désormais à optimiser ces composés et à évaluer leur potentiel pour une application clinique. Des études précliniques sur des modèles animaux de diabète sont prévues afin de confirmer ces résultats prometteurs.
Cette recherche a été menée en collaboration avec des équipes de l’Université de technologie d’Eindhoven (Pays-Bas) et de l’Université de Duisburg-Essen (Allemagne). Le financement a été assuré par le NIH/NIDDK (États-Unis), l’ERC Advanced Grant PPI-Glue (Union européenne), ainsi que par des organismes de recherche néerlandais et allemands.