La maladie d’Alzheimer est un trouble cérébral progressif et un forme de démence qui affecte la mémoire, la pensée et le comportement. À mesure que les symptômes deviennent plus graves, la maladie peut sérieusement affecter la capacité d’une personne à effectuer des tâches qui seraient autrement considérées comme une routine, comme le brossage des dents, la préparation d’un repas ou même la reconnaissance des membres de la famille.
Depuis de nombreuses années, la théorie principale a été que la maladie d’Alzheimer est causée lorsque deux protéines nocives appelées amyloïde-bêta et tau accumuler dans le cerveau. Cet accumulation déclenche une chaîne d’événements, endommageant éventuellement les cellules nerveuses et conduisant à la perte de mémoire, à la confusion et aux changements d’humeur. Cette destruction ne se produit pas du jour au lendemain. Cela commence des années, voire des décennies avant l’apparition des symptômes.
En 2021, un estimé 57 millions de personnes dans le monde ont été affectés par la démence, avec Alzheimer contribuant à 60 à 70% des cas. Actuellement, il n’y a pas de remède contre la maladie d’Alzheimer, mais il existe des traitements qui peuvent ralentir les symptômes et améliorer la qualité de vie.
Il n’est pas surprenant que dans la recherche en cours de réponses, les scientifiques tournent de plus en plus leur attention de neurones vers leurs voisins moins connus mais tout aussi critiques: la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau.
Dans un nouveau étude publié dans ImmunitéLes chercheurs dirigés par Gaurav Chopra de l’Université Purdue ont découvert comment le métabolisme des graisses en microglie peut être un moteur clé de la progression de la maladie.
“Cette étude est assez intéressante et fait partie d’un ensemble croissant d’études indiquant le rôle des problèmes de métabolisme des graisses dans les cellules autour des plaques amyloïdes”, a déclaré le professeur de l’Indian Institut des sciences Deepak Nair.
Le lien lipidique
Dans les cerveaux sains, la microglie sert de cellules de surveillance, éliminant les déchets et les protéines toxiques comme l’amyloïde-bêta (Aβ), la molécule collante qui forme les plaques caractéristiques de l’Alzheimer. Ce processus de nettoyage aide à protéger les neurones contre les dommages. Mais chez les patients d’Alzheimer, ce mécanisme échoue.
«La grande question était: comment et pourquoi la microglie ne peut-elle plus manger ou effacer ces plaques?» a déclaré Priya Prakash, co-auteur du journal. “Ce n’est pas une nouvelle observation. Le Dr Alzheimer lui-même a noté les vacuoles de graisse dans les cellules gliales il y a plus d’un siècle, mais leur signification fonctionnelle est restée claire jusqu’à présent.”
L’étude a identifié DGAT2, une enzyme qui convertit les acides gras libres en triacylglycérols (étiquettes), le composant principal des gouttelettes lipidiques, en tant que joueur clé. Dans les modèles de souris et les échantillons de cerveau humain post mortem de patients atteints d’Alzheimer à un stade avancé, les chercheurs ont constaté que les microglies près des plaques amyloïdes ont une expression élevée de DGAT2 et sont gonflées avec des gouttelettes lipidiques, en particulier dans l’hippocampe, la région responsable de la mémoire.
“Nous voyons que la proximité de la microglie avec les plaques est en corrélation avec la taille des gouttelettes lipidiques. Plus elles sont proches, plus ils obtiennent”, a noté Prakash.
Qu’est-ce qui cause la surcharge lipidique? Selon l’étude, l’exposition Aβ déclenche une réaction en chaîne métabolique. La microglie commence à convertir les acides gras libres en graisses stockées à l’intérieur des gouttelettes lipidiques. Au fil du temps, cette accumulation lipidique perturbe leur capacité à engloutir et à digérer davantage Aβ, mettant en place un cercle vicieux: plus de plaques conduisent à plus de graisse, ce qui conduit à plus de dysfonctionnement.
L’équipe de recherche a utilisé l’imagerie avancée, l’analyse lipidomique et la métabolomique pour suivre comment les profils lipidiques de la microglie ont changé au fil du temps en réponse à l’exposition Aβ. Initialement, la microglie a accumulé des acides gras libres toxiques. Plus tard, avec l’aide de l’enzyme DGAT2, ils ont converti ces acides gras en triacylglycérols et les ont stockés dans des gouttelettes lipidiques.
Pour tester si cette accumulation de lipides pouvait être inversée, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées qui imitaient la maladie d’Alzheimer humaine, connue sous le nom de souris 5xfad. Deux méthodes ont été utilisées pour réduire l’activité DGAT2: un inhibiteur pharmacologique, actuellement dans des essais cliniques pour une maladie hépatique non alcoolique, et un dégradeur de type protaC conçu sur mesure qui cible DGAT2 spécifiquement dans la microglie.
«Lorsque nous avons bloqué le DGAT2, nous avons vu une réduction de l’accumulation de graisses en microglie et une restauration de leur capacité à éliminer les plaques amyloïdes. Même un traitement d’une semaine chez les souris âgées avec une pathologie lourde a considérablement réduit la charge de la plaque de plus de 50% et a considérablement réduit les marqueurs de dégâts neuronaux», a déclaré Prakash.
Cependant, le professeur Nair a averti que le modèle animal utilisé dans cette étude est un modèle accéléré de la maladie d’Alzheimer qui repose sur la pathologie Aβ, de sorte que les résultats peuvent ne pas être également applicables à toutes les formes ou étapes de la maladie.
Un puzzle rempli de gras
Les gouttelettes lipidiques ne sont pas intrinsèquement mauvaises. En fait, ils aident les cellules à survivre au stress en stockant en toute sécurité l’excès de graisse. Mais dans la microglie qui est chroniquement exposée à Aβ, cette réponse autrefois protectrice devient nocive. Les auteurs de l’étude ont suggéré que la microglie sacrifie leur fonction immunitaire protectrice en échange de la sécurité lipidique et que ce compromis pourrait être une étape clé dans la progression d’Alzheimer.
L’étude a également révélé une différence notable basée sur le sexe: les souris femelles ont accumulé plus de gouttelettes de lipides dans leur microglie et ont montré des troubles microgliaux plus graves que les hommes. Cela a fait écho aux données du monde réel qui montrent que les femmes sont confrontées à un risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer.
Parce que DGAT2 est exprimé dans de nombreux types de cellules dans tout le corps, le ciblant systématiquement pourrait entraîner des effets secondaires indésirables. Le dégradeur spécifique à la microglie de l’équipe représente une étape précoce mais prometteuse vers la thérapie sélective cellulaire.
“Il s’agit d’une belle preuve de concept”, a déclaré le professeur Nair. «Nous avons eu plus de 100 médicaments dans des essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer au cours des 20 dernières années, et très peu ont réussi. La maladie est complexe à son origine – elle n’est pas causée par une chose.»
Alors que l’hypothèse de la cascade amyloïde a dominé le champ depuis des décennies, des théories plus récentes intègrent l’inflammation, les enchevêtrements de protéines tau, le dysfonctionnement métabolique et maintenant le métabolisme lipidique.
“Dans les maladies cérébrales, l’homéostasie se décompose lentement jusqu’à ce que le système soit dépassé”, a déclaré le professeur Nair. «Si nous pouvons contrôler seulement trois ou quatre voies critiques, le métabolisme lipidique étant l’un d’entre eux, il pourrait être suffisant pour ralentir cet effondrement.
«Et ralentir les choses. Un délai de cinq ans dans le début d’Alzheimer réduirait considérablement la charge socioéconomique de la maladie.»
Manjeera Gowravaram a un doctorat en biochimie de l’ARN et travaille comme écrivain scientifique indépendante.
Publié – 13 juillet 2025 05:00
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