Publié le 3 octobre 2024 13h14. Des chercheurs de l’Ohio State University ont identifié un mécanisme jusqu’alors inconnu qui explique l’épuisement des cellules T, un obstacle majeur à l’efficacité de l’immunothérapie contre le cancer. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour renforcer la réponse immunitaire face aux tumeurs.
- L’étude révèle que les cellules T épuisées sont submergées par des protéines mal repliées, déclenchant une voie de stress appelée TEXPSR.
- Contrairement aux réponses de stress classiques, TEXPSR stimule la production de protéines, aggravant l’accumulation de protéines défectueuses et paralysant les cellules T.
- Bloquer TEXPSR dans des modèles précliniques a permis de restaurer la fonction des cellules T et d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.
L’épuisement des lymphocytes T représente un défi majeur dans la lutte contre le cancer. Ces cellules immunitaires, essentielles pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses, peuvent perdre leur efficacité au fil du temps, limitant l’impact des immunothérapies. Une équipe de scientifiques de l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) a mis en lumière un processus jusqu’alors méconnu qui contribue à ce phénomène.
Les chercheurs ont découvert que les cellules T épuisées sont confrontées à une accumulation excessive de protéines mal repliées. Cette surcharge déclenche une voie de stress spécifique, baptisée TEXPSR (réponse au stress protéotoxique dans l’épuisement des lymphocytes T). Ce mécanisme est particulièrement surprenant car, habituellement, les réponses de stress cellulaire visent à ralentir la production de protéines pour permettre aux cellules de se rétablir. Or, TEXPSR agit à l’inverse, en accélérant la synthèse protéique, ce qui ne fait qu’aggraver le problème.
L’accumulation de protéines mal repliées conduit à la formation de granules de stress et d’agrégats toxiques, un phénomène comparable aux plaques amyloïdes observées dans la maladie d’Alzheimer. Cette surcharge perturbe le fonctionnement des cellules T, les empêchant d’attaquer efficacement les tumeurs. Nature Immunology a qualifié ce processus de « choc protéotoxique ».
« Lorsque les cellules T deviennent épuisées, elles continuent de créer des armes moléculaires mais détruisent ensuite les armes avant de pouvoir faire leur travail. »
Yi Wang, doctorant au laboratoire de Li
De manière encourageante, les chercheurs ont constaté que bloquer les principaux moteurs de TEXPSR dans des modèles précliniques permettait de restaurer la fonction des cellules T épuisées et d’augmenter significativement l’efficacité de l’immunothérapie. Ils ont également observé que des niveaux élevés de TEXPSR dans les cellules T de patients atteints de cancer étaient associés à une moins bonne réponse aux traitements immunothérapeutiques, suggérant que cibler cette voie pourrait améliorer les résultats cliniques.
« L’épuisement des lymphocytes T est le plus grand obstacle à l’immunothérapie contre le cancer. Les résultats de notre étude présentent une réponse surprenante et passionnante à ce problème fondamental et pourraient être essentiels pour améliorer les futures avancées scientifiques dans le domaine des thérapies médicamenteuses du cancer d’ingénierie pour exploiter le système immunitaire. »
Zihai Li, MD, PhD, auteur principal de l’étude et directeur adjoint de la recherche translationnelle à l’OSUCCC – James
Zihai Li, qui consacre ses recherches au lien entre le repliement des protéines et l’immunité depuis plus de trente ans, souligne que le rôle du contrôle de la qualité des protéines a longtemps été négligé dans l’étude de l’épuisement des cellules T. Le mécanisme découvert par l’équipe de l’Ohio State a été validé dans plusieurs modèles de cancer précliniques et cliniques, notamment le cancer du poumon, de la vessie, du foie et la leucémie, ce qui témoigne de sa pertinence générale.
Les résultats de cette étude sont publiés dans le dernier numéro de Nature.