Publié le 2026-01-08 14:46:00. De nouvelles recherches remettent en question le rôle central de la protéine TANGO2 dans le métabolisme de l’hème, ouvrant de nouvelles pistes pour comprendre et traiter le syndrome de déficit en TANGO2 (TDD), une maladie métabolique rare.
- Des études menées sur des organismes modèles, notamment le ver C. elegans, la levure et le poisson zèbre, n’ont pas confirmé les observations initiales concernant un défaut de transport de l’hème lié à TANGO2.
- Les chercheurs ont constaté que la survie des vers déficients en HRG-9 et HRG-10, exposés à un analogue toxique de l’hème, était accrue, mais que cet effet pourrait être dû à une absorption réduite de la substance plutôt qu’à un problème de transport.
- Les résultats suggèrent que TANGO2 pourrait jouer un rôle plus large dans l’atténuation du stress cellulaire et le maintien de la fonction mitochondriale, en particulier en cas de déséquilibre redox.
Les investigations récentes sur la protéine TANGO2 et son implication dans le syndrome de déficit en TANGO2 (TDD) ont conduit à des résultats surprenants. Initialement considérée comme un chaperon essentiel pour l’hème, une molécule cruciale pour de nombreux processus biologiques, TANGO2 voit désormais son rôle remis en question par une équipe de chercheurs. Leurs travaux, menés sur différents organismes modèles, suggèrent que son implication directe dans le transport de l’hème pourrait être moins importante qu’on ne le pensait.
L’étude a débuté par une analyse approfondie sur le ver C. elegans. Les chercheurs ont tenté de reproduire les découvertes antérieures concernant un transport défectueux de l’hème chez les vers dépourvus d’homologues de TANGO2, en utilisant des analogues de l’hème toxiques et fluorescents. Cependant, ils n’ont pas pu obtenir les mêmes résultats. Des expériences parallèles menées sur la levure et le poisson zèbre n’ont pas non plus confirmé les phénotypes précédemment rapportés, liés à la croissance et à l’intégrité des fibres musculaires.
En exposant les vers à du GaPP, un analogue toxique de l’hème, l’équipe a observé que les nématodes déficients en HRG-9 et HRG-10 affichaient une survie accrue, conformément à des travaux antérieurs (Soleil et coll., 2022). Toutefois, la différence de survie entre les groupes était moins marquée que dans l’étude précédente. Les chercheurs ont dû utiliser des concentrations plus élevées de GaPP pour induire la létalité, ce qui pourrait être dû à des variations entre les fournisseurs de produits. Ils ont néanmoins constaté un effet dose-dépendant clair entre les différentes souches.
Contrairement à l’hypothèse selon laquelle la survie accrue des vers dépourvus de HRG-9 et HRG-10 serait due à un transfert réduit de GaPP depuis les cellules intestinales, les données suggèrent plutôt une diminution de l’absorption environnementale de la substance. Les vers DKO (double knockout) présentaient un comportement d’évitement des pelouses, un pompage pharyngé réduit et une accumulation intestinale légèrement inférieure de ZnMP (un analogue fluorescent de l’hème) lorsqu’ils étaient exposés à cet analogue sur des plaques de gélose. En milieu liquide, les vers DKO ont montré une fluorescence plus élevée, mais uniquement en l’absence de ZnMP, ce qui suggère la présence d’une autofluorescence des granules intestinaux.
Par ailleurs, les chercheurs ont observé que la survie après exposition au GaPP était la plus élevée chez les mutants manger-2, bien que le trafic d’hème ne soit pas affecté dans cette souche. En plus d’un pompage pharyngé altéré, les vers DKO présentaient d’autres caractéristiques phénotypiques inédites, suggérant une déficience métabolique plus large, rappelant certaines manifestations cliniques observées chez les patients atteints de TDD.
Les anomalies biologiques observées chez les patients atteints de TDD comprennent des profils d’acylcarnitine anormaux, une hyperammoniémie et des taux élevés de créatinine kinase lors de crises métaboliques (Powell et coll., 2021 ; Miyake et coll., 2023). Cependant, les chercheurs n’ont pas observé de défauts associés à un transport défectueux de l’hème, tels que des anomalies de la membrane érythrocytaire ou de faibles taux d’hémoglobine.
De manière intéressante, des données rétrospectives indiquent que les patients atteints de TDD recevant une supplémentation en vitamine B, incluant de l’acide pantothénique (un précurseur du CoA), ne subissent pas de crises métaboliques (Miyake et coll., 2023) et présentent même une amélioration substantielle dans d’autres domaines. La supplémentation en acide pantothénique a également permis un sauvetage phénotypique complet dans un modèle de Drosophile de TDD (Asadi et coll., 2023). Il est difficile d’expliquer comment ce traitement serait bénéfique dans un état caractérisé par un trafic d’hème dérégulé.
Les chercheurs soulignent que l’hème est une molécule hydrophobe et qu’il est plausible que TANGO2 et ses homologues soient impliqués dans la liaison des lipides, comme l’ont récemment démontré des études sur des cellules Hep2G (Lujan et coll., 2025). Ces protéines pourraient également se lier faiblement à l’hème. Une autre étude (Han et coll., 2023) a montré qu’un homologue bactérien de l’hème, HtpA, se lie directement à l’hème et est nécessaire au fonctionnement du cytochrome c. Cependant, TANGO2 ne figurait pas parmi les 378 protéines de liaison à l’hème identifiées lors d’un récent criblage protéomique (Homan et coll., 2022). Une étude récente (Jayaram et coll., 2025) a proposé que TANGO2 pourrait interagir avec l’exportateur d’hème mitochondrial FLVCR1b, mais cette interaction n’a été observée qu’après une stimulation artificielle de la synthèse de l’hème.
En conclusion, les résultats de cette étude remettent en question le rôle de TANGO2 en tant que chaperon de l’hème et suggèrent qu’il pourrait plutôt jouer un rôle dans l’atténuation du stress cellulaire et le maintien de la fonction mitochondriale, en particulier en cas de déséquilibre redox (voir Figure 5). Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir précisément le rôle de cette protéine conservée et développer des traitements efficaces pour les patients atteints de TDD.
(A) L’exposition au paraquat et le déficit en hème induisent chacun la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), un stress mitochondrial et une augmentation de l’expression de hrg-9 chez C. elegans. TANGO2 et ses homologues pourraient contribuer à atténuer le stress mitochondrial dans ces conditions, bien que leur fonction exacte reste inconnue. (B) Des déclencheurs physiologiques tels que le jeûne ou la maladie précipitent également un stress oxydatif en l’absence de TANGO2. Des profils lipidiques anormaux ont été observés dans plusieurs modèles de déficit en TANGO2, en lien avec une mobilisation lipidique altérée et une oxydation réduite des acides gras. Chez l’homme, la perte de TANGO2 entraîne un syndrome clinique complexe rappelant de multiples troubles mitochondriaux secondaires. Chez C. elegans, la perte de hrg-9 et hrg-10 induit un phénotype précédemment observé chez les souches de nématodes présentant un dysfonctionnement mitochondrial. Créé avec BioRender.com.
Modèle proposé du rôle de TANGO2 et de ses homologues en tant que médiateurs sensibles au stress du dysfonctionnement mitochondrial.