Publié le 25 mai 2024 14:32:00. Une équipe de chercheurs de l’Université de Pittsburgh a mis en évidence un lien inattendu entre le virus de l’herpès simplex-1 (HSV-1), responsable des boutons de fièvre, et la maladie d’Alzheimer, remettant en question notre compréhension du rôle de la protéine tau dans le développement de la maladie.
- Une étude révèle la présence du virus HSV-1 dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, avec une corrélation entre sa présence et la sévérité de la maladie.
- La protéine tau, traditionnellement perçue comme un marqueur de déclin cognitif, pourrait initialement jouer un rôle protecteur face à la réactivation du virus HSV-1.
- Des expériences en laboratoire suggèrent que la stimulation de la protéine tau phosphorylée peut améliorer la survie des neurones infectés par le HSV-1.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation de deux types de protéines anormales dans le cerveau : les plaques amyloïdes, qui se forment à l’extérieur des cellules nerveuses, et les enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau, qui s’accumulent à l’intérieur. La protéine tau phosphorylée (p-tau) est souvent considérée comme un signe avant-coureur de dommages neuronaux.
Cependant, de nouvelles recherches remettent en question cette vision simpliste. Des scientifiques de l’ Université de Pittsburgh (Pitt) ont découvert un lien potentiel entre la maladie d’Alzheimer, la protéine tau et le virus de l’herpès simplex-1 (HSV-1), l’agent responsable des boutons de fièvre. Leur étude met en lumière le rôle du stress viral et propose une nouvelle perspective sur la fonction de la protéine tau au début de la maladie.
« Notre étude remet en question la vision conventionnelle de la protéine Tau comme étant uniquement nocive, en montrant qu’elle peut initialement agir dans le cadre des fonctions cérébrales, notamment en tant que défense immunitaire », a déclaré Or Shemesh, Ph.D., professeur adjoint au département d’ophtalmologie de Pitt.
Le cerveau est constitué de réseaux complexes de cellules nerveuses, ou neurones, qui communiquent entre eux pour permettre l’apprentissage, la mémoire et l’orientation. Lorsque des virus, comme le HSV-1, pénètrent dans le système nerveux, ces réseaux sont mis à rude épreuve. Le HSV-1 a la capacité de rester latent dans les cellules, puis de se réactiver ultérieurement.
L’équipe de Pitt s’est interrogée sur le rôle potentiel de la p-tau en cas de réactivation du HSV-1. Pourraient-elle agir comme une première ligne de défense plutôt que comme un simple marqueur de déclin neuronal ? Pour répondre à cette question, les chercheurs ont cherché à déterminer si des traces de HSV-1 étaient présentes dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer et, le cas échéant, quel était le lien entre ces traces et la présence de tau, de bêta-amyloïde et d’autres caractéristiques de la maladie dans des régions cérébrales clés telles que l’hippocampe, le cortex entorhinal et le cervelet.
Pour identifier les traces virales, les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques de pointe. Le séquençage métagénomique de l’ADN a permis d’analyser les tissus à la recherche de fragments d’ matériel génétique viral. La spectrométrie de masse a quant à elle permis de détecter les « empreintes » protéiques laissées par le virus et d’identifier des protéines virales spécifiques pour une confirmation ultérieure en laboratoire.
Afin d’examiner plus précisément la localisation de ces signaux à l’intérieur des cellules, l’équipe a utilisé une technique appelée pathologie d’expansion. Cette méthode consiste à faire gonfler le tissu cérébral préservé jusqu’à environ 4,5 fois sa taille d’origine. Cette expansion permet de disperser les molécules encombrées et de faciliter la pénétration des anticorps, utilisés comme « marqueurs » moléculaires, pour identifier les cibles avec une meilleure précision.
Les résultats ont été concordants : les protéines HSV-1 étaient présentes dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, et la quantité de virus semblait augmenter avec la gravité de la maladie. Une protéine virale en particulier, ICP27, a attiré l’attention des chercheurs. Il s’agit d’une protéine « immédiate et précoce » produite par le virus dès sa réactivation, ce qui indique un processus viral actif et non une simple infection passée.
ICP27 était particulièrement présente dans les neurones des régions cérébrales les plus touchées par la maladie d’Alzheimer au début de son évolution. Plus tard, sa présence s’est déplacée vers les microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, suggérant que les microglies interagissent davantage avec les composants viraux ou y réagissent plus fortement à mesure que les dommages s’accumulent.
L’analyse comparative des données a révélé que les zones de forte concentration d’ICP27 coïncidaient étroitement avec les zones riches en tau phosphorylée. Cette corrélation n’était pas observée avec les plaques amyloïdes bêta ou les oligomères amyloïdes solubles, ce qui suggère que les pathologies protéiques et amyloïdes liées au virus sont rarement associées.
Pour approfondir la compréhension des mécanismes en jeu, l’équipe a utilisé des organoïdes cérébraux humains et des cultures de neurones de rongeurs. Les organoïdes sont des « mini-cerveaux » simplifiés, créés à partir de cellules souches, qui reproduisent les relations cellulaires clés. Lorsque les chercheurs ont infecté ces modèles avec le HSV-1, ils ont constaté une augmentation de la phosphorylation de la protéine tau. Le traitement antiviral, qui a réduit l’activité virale, a diminué la phosphorylation de la protéine tau, tandis que la réactivation du virus l’a augmentée.
En inversant l’approche, les chercheurs ont testé l’impact de la protéine tau phosphorylée sur le virus. Ils ont découvert qu’une augmentation expérimentale de la protéine tau phosphorylée réduisait les niveaux d’ICP27 et améliorait la survie des neurones infectés. En revanche, dans les cultures dépourvues de cette stimulation de la p-tau, environ deux tiers des neurones sont morts après l’infection, tandis qu’avec des niveaux élevés de protéine tau phosphorylée, seule une petite fraction a péri.
Ces résultats suggèrent que, dans certaines circonstances, une phosphorylation précoce et contrôlée de la protéine tau pourrait aider les neurones à survivre à l’infection par le HSV-1. Cependant, si cette réponse est déclenchée trop souvent ou dure trop longtemps, la même modification peut entraîner des enchevêtrements, perturber le transport intracellulaire, bloquer la signalisation et favoriser la dégénérescence neuronale.
L’étude ne prétend pas que la p-tau est globalement bénéfique, mais souligne l’importance du contexte et du timing. Une réponse protectrice initiale peut devenir néfaste si elle n’est pas correctement régulée.
L’infection, le vieillissement et la génétique interagissent probablement de manière complexe dans la maladie d’Alzheimer. Ces travaux renforcent l’idée que les infections virales, comme le HSV-1, peuvent jouer un rôle dans le développement de la maladie sans en être la cause unique. Ils ouvrent également de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblant l’activité virale ou modulant les signaux d’alarme cellulaires.
L’étude complète a été publiée dans la revue Cell Reports.
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