Un nouveau type d’antibiotique cible les insectes résistants aux médicaments, selon une étude

Au microscope, cette superbactérie résistante aux médicaments semble aussi inoffensive qu’une poignée de cailloux. Pourtant résistant aux carbapénèmes Acinetobacter baumanniiou CRAB, est un cauchemar pour les hôpitaux du monde entier, car il tue environ la moitié de tous les patients qui en sont atteints.

Identifié comme agent pathogène prioritaire par l’Organisation mondiale de la santé et les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, le CRAB est la forme la plus courante d’un groupe de bactéries résistantes à presque tous les antibiotiques disponibles. Les victimes sont généralement des patients hospitalisés qui souffrent déjà d’infections sanguines ou de pneumonie. Dans les États-Unis seulsle virus rend des milliers de personnes malades et en tue des centaines chaque année.

Mais 2024 commence avec des nouvelles encourageantes sur le front de la santé mondiale : pour la première fois depuis un demi-siècle, des chercheurs ont identifié un nouvel antibiotique qui semble tuer efficacement A. baumannii.

Le composé, la zosurabalpine, attaque les bactéries sous un nouvel angle, perturbant le chemin emprunté par une toxine clé lors de son voyage depuis l’intérieur de la cellule bactérienne jusqu’à la membrane externe qui protège l’insecte des assauts défensifs du système immunitaire.

Aucun autre antibiotique approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis n’adopte cette approche, et l’élément de surprise constitue un avantage important, même contre des ennemis microscopiques. A. baumannii n’a pas eu la possibilité de développer une résistance au médicament, ce qui signifie que, pendant au moins un certain temps, la zosurabalpine pourrait éviter des maladies graves et la mort.

“Pour autant que je sache, l’approche scientifique est brillante”, a déclaré le Dr Oladele A. Ogunseitan, professeur de santé de la population et de prévention des maladies à l’UC Irvine, qui n’a pas participé à l’étude.

Le médicament a été développé conjointement par des scientifiques de la société pharmaceutique suisse Roche et de l’Université Harvard. Leur résultats ont été publiés mercredi dans la revue Nature.

Résistant aux carbapénèmes A. baumannii est un type de bactérie à Gram négatif, une catégorie frustrante de superbactéries. Enfermées dans une membrane interne et externe que les antibiotiques ont du mal à traverser, les bactéries Gram-négatives sont résistantes à la plupart des thérapies actuellement disponibles. Ils sont également étonnamment astucieux pour les organismes unicellulaires, avec la capacité de développer rapidement de nouvelles défenses contre les antibiotiques, puis de les transmettre à d’autres bactéries par le biais du matériel génétique.

Les superbactéries résistantes aux antibiotiques coûtent la vie à plus d’un million de personnes dans le monde chaque année. L’augmentation de la résistance aux médicaments est due en partie à la folie humaine – nous avons longtemps prescrit et utilisé à mauvais escient les antibiotiques – mais elle est également due au fait que les bactéries trouvent continuellement des moyens d’échapper aux menaces. Au cours des 50 dernières années, ces agents pathogènes ont développé leurs défenses plus rapidement que nous ne pouvons produire de nouveaux médicaments.

Dans leur recherche d’une nouvelle arme, les scientifiques de Roche et de Harvard ont porté leur attention sur un groupe de composés appelés peptides macrocycliques captifs. Après avoir testé une bibliothèque de 45 000 MCP, les chercheurs en ont découvert un qui semblait particulièrement mortel contre A. baumannii. Après quelques bricolages chimiques, ce composé est devenu la zosurabalpine.

“Il s’agit d’une avancée très prometteuse”, a déclaré Paul J. Hergenrother, professeur de chimie à l’Université de l’Illinois, qui n’a pas participé à la recherche mais a écrit sur les résultats pour Nature. « Le zosurabalpine tue les bactéries d’une manière différente de tous les autres antibiotiques approuvés. »

Le médicament n’entre en action qu’en présence de lipopolysaccharide, une toxine bactérienne. Le LPS est produit à l’intérieur de la cellule bactérienne et transporté par un système de transport dédié vers les défenses externes de l’insecte.

“La membrane externe bactérienne est importante pour les bactéries car elle les aide à vivre dans des conditions difficiles et à survivre aux attaques de notre système immunitaire”, a déclaré Kenneth Bradley, responsable mondial de la découverte des maladies infectieuses chez Roche.

Zosurabalpin coupe essentiellement la voie de transport du LPS. Sans moyen d’atteindre la membrane externe de la cellule, où elle peut combattre les médicaments et les attaques immunitaires, la toxine s’accumule à l’intérieur de la bactérie et finit par tuer la cellule.

Dans des études sur des souris, le médicament a efficacement tué les infections au CRAB dans le sang, les poumons et les cuisses, une sélection qui reflète la manière dont le virus infecte les humains.

Il est actuellement en phase I d’essais chez l’homme, où les chercheurs examinent la sécurité du médicament, sa tolérabilité et la quantité de produit chimique qui reste dans le corps des patients au fil du temps, a déclaré Michael Lobritz, responsable des maladies infectieuses chez Roche.

“Cela fait plus de 50 ans depuis le lancement de la dernière classe distincte d’antibiotiques capables de traiter les infections par des bactéries à Gram négatif”, a déclaré Lobritz dans un courrier électronique. « Toute nouvelle classe d’antibiotiques ayant la capacité de traiter les infections causées par des bactéries multirésistantes (MDR) telles que les bactéries résistantes aux carbapénèmes. Acinetobacter baumannii (CRAB) constituerait une avancée significative.

Aussi encourageants que soient les premiers résultats, les scientifiques ont souligné qu’il serait insensé de se montrer arrogants dans la lutte contre un virus qui, à maintes reprises, a trouvé des moyens d’échapper à nos armes pharmaceutiques les plus avancées.

“Une résistance est apparue à tous les antibiotiques jamais créés, et il est probable qu’une résistance à la zosurabalpine émergera également à l’avenir, si elle devient un antibiotique clinique”, a déclaré Bradley.

Dans leurs conclusions, les auteurs ont noté quelques mutations génétiques en laboratoire qui ont considérablement diminué l’efficacité du médicament contre A. baumannii. Ces incidents étaient rares mais inquiétants ; une mutation anormale a réduit l’efficacité du médicament de 256 fois.

« Bien que les taux d’apparition de ces organismes résistants soient faibles et comparables aux antibiotiques standards, l’observation affirme le principe selon lequel nous ne pouvons jamais nous reposer sur nos lauriers avec la guerre chimique et biochimique que nous menons contre les bactéries pathogènes. “, a déclaré Ogunseitan.

La zosurabalpine est essentiellement inconnue des bactéries. S’il s’avère sûr et efficace chez les humains, il existe probablement une fenêtre limitée pendant laquelle il pourrait effectivement épargner des vies et des souffrances. Mais peu importe la sophistication de nos outils, affirment les scientifiques, ces cellules potentiellement mortelles auront toujours un avantage majeur contre nous.

“Les bactéries ont un grand avantage numérique : des milliards peuvent se trouver dans un flacon”, a déclaré Hergenrother. “Les bactéries finiront par développer une résistance à pratiquement tous les antibiotiques, c’est pourquoi nous avons besoin d’un approvisionnement constant en nouveaux candidats antibiotiques.”