Repenser la découverte de médicaments grâce à la biologie des facteurs de transcription

Publié le 19 janvier 2024 10h04:00. Scripta Therapeutics, une jeune entreprise innovante, mise sur une approche novatrice pour la découverte de médicaments, en se concentrant sur les facteurs de transcription et les signatures biologiques des maladies, notamment dans le domaine complexe de la neurodégénérescence.

• Scripta Therapeutics adopte une stratégie de découverte de médicaments axée sur les facteurs de transcription, des éléments clés de la régulation génique, plutôt que sur des cibles protéiques isolées.
• L’entreprise utilise des technologies de pointe, telles que l’imagerie multiplexée et l’intelligence artificielle, pour analyser l’activité des facteurs de transcription et identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.
• Scripta Therapeutics a levé 12 millions de dollars pour développer sa plateforme et lancer des programmes de recherche clinique, en commençant par la maladie d’Alzheimer.

Depuis des décennies, la recherche pharmaceutique s’est largement concentrée sur l’identification de protéines spécifiques impliquées dans les maladies et le développement de molécules pour les moduler. Si cette approche a permis de mettre au point des traitements importants, elle montre ses limites, en particulier pour les pathologies complexes comme les maladies neurodégénératives. De nombreux essais cliniques échouent en raison d’une compréhension incomplète de la biologie des maladies et d’une dépendance excessive à des cibles bien connues.

Parallèlement, les progrès de la génomique et de la transcriptomique ont révolutionné la capacité à étudier les systèmes biologiques à grande échelle. Les scientifiques peuvent désormais mesurer les modifications de l’expression de milliers de gènes en cas de maladie et reconstituer les réseaux de régulation qui contrôlent ces changements. Au cœur de ces réseaux se trouvent les facteurs de transcription, qui régulent l’expression des gènes en interagissant directement avec l’ADN.

Les changements dans l’activité des facteurs de transcription expliquent les modifications de l’expression génique observées dans les maladies. En cartographiant les réseaux de régulation des facteurs de transcription qui contrôlent ces signatures d’expression génique, il est possible de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents des pathologies, y compris les plus complexes. Les avancées récentes dans les technologies omiques, les modèles cellulaires pertinents pour les maladies, les méthodes d’imagerie à haut contenu et l’intelligence artificielle permettent désormais de mesurer l’activité des facteurs de transcription directement dans les cellules, à grande échelle.

Fondée en 2025, Scripta Therapeutics applique cette approche aux maladies neurodégénératives, en se concentrant initialement sur la maladie d’Alzheimer. L’entreprise a été créée par le Dr Peter Hamley, un scientifique expérimenté ayant plus de vingt ans d’expérience dans l’industrie pharmaceutique et biotechnologique. Il a occupé des postes de direction chez AstraZeneca, Sanofi et Samsara Therapeutics, et a supervisé des partenariats technologiques avec des entreprises telles que Schrödinger, PeptiDream, X-Chem et Exscientia.

Selon le Dr Hamley, de nombreux programmes de découverte de médicaments échouent non pas à cause de problèmes de chimie ou d’exécution, mais en raison d’hypothèses biologiques erronées.

« À mon avis, la plupart des découvertes de médicaments commencent par une cible identifiée grâce à un processus biaisé, largement façonné par ce qui apparaît dans la littérature scientifique. »

Dr Peter Hamley, PDG, Scripta Therapeutics

Il souligne que la littérature scientifique reflète les priorités de financement et les tendances de la recherche, ce qui peut conduire à la poursuite répétée des mêmes cibles au détriment d’autres facteurs potentiellement plus pertinents.

Les facteurs de transcription, avec leurs 1 600 représentants dans le génome humain, contrôlent des programmes d’expression génique spécifiques qui régissent le fonctionnement des cellules. En cas de maladie, ces programmes se dérèglent, entraînant des signatures transcriptionnelles caractéristiques. Les techniques multiomiques modernes permettent de mesurer ces signatures dans des modèles de tissus et de maladies de patients, et des méthodes informatiques peuvent être utilisées pour identifier les facteurs de transcription responsables des changements observés.

Scripta Therapeutics utilise une plateforme basée sur l’imagerie multiplexée de cellules vivantes pour mesurer l’activité des facteurs de transcription et identifier les facteurs en amont de la pathologie. L’entreprise intègre également des données provenant de tissus post-mortem et de modèles de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dérivées de patients pour construire des cartes détaillées de l’évolution des réseaux de facteurs de transcription au cours de la maladie.

Les facteurs de transcription sont des cibles thérapeutiques difficiles, car ils manquent souvent de poches de liaison évidentes pour les petites molécules. La stratégie de Scripta ne consiste pas uniquement à cibler directement les facteurs de transcription, mais également à moduler indirectement leur activité en ciblant des protéines en amont qui régulent leur stabilité, leur localisation ou leur état d’activation. L’omaveloxolone, un médicament approuvé pour le traitement de certaines maladies neurodégénératives, active le facteur de transcription Nrf2 en inhibant KEAP1, une protéine régulatrice, ce qui confirme la validité de cette approche.

L’entreprise a levé 12 millions de dollars lors d’un tour de table mené par Oxford Science Enterprises et Apollo Health Ventures. Au cours des 18 à 24 prochains mois, Scripta Therapeutics prévoit de faire évoluer sa plateforme, d’effectuer des criblages à haut contenu et de développer ses technologies d’intelligence artificielle et de bioinformatique, dans le but d’introduire de nouveaux traitements en clinique pour la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurodégénératifs.