Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont montré une efficacité impressionnante dans de nombreux types de cancer différents, mais pas dans le cancer de la tête et du cou. Mais il se peut que ces médicaments ne soient pas inefficaces dans ce type de cancer ; au lieu de cela, il se peut que les réponses immunitaires qu’ils suscitent soient atténuées par un autre traitement concomitant : l’irradiation nodale élective (ENI).
Une nouvelle analyse décrit comment l’ENI semble diminuer les réponses immunitaires systémiques, entraînant une croissance tumorale locale, distante et métastatique dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC).
La recherche, publiée récemment dans la revue Communication Naturesuggère que l’ENI devrait être évitée dans le HNSCC, et qu’elle pourrait expliquer pourquoi les essais d’immunothérapie associée à la radiothérapie dans cette forme de cancer ont, jusqu’à présent, échoué.
“Ce n’est pas que l’immunothérapie ne fonctionne pas dans la tête et le cou”, a déclaré l’auteur principal Sana D. Karam, MD, PhD. Actualités médicales Medscape. “Ce qui a échoué, c’est la conception de nos essais.”
« La tragédie est que… la plupart des entreprises fuient la tête et le cou », a-t-elle déclaré, ajoutant : « Nous devons donner une chance à nos patients, et j’espère que cette étude mettra en lumière pourquoi, potentiellement, ces essais n’ont pas fonctionné. “
“Le point ici est le suivant : moins c’est plus” en matière de radiothérapie dans le HNSCC, a déclaré Karam, professeur agrégé à l’Université du Colorado à Denver au Anschutz Medical Campus à Aurora.
Dans l’article, Karin et ses collègues décrivent un modèle murin (souris) de HNSCC, dans lequel ils ont ciblé le rayonnement sur la tumeur uniquement ou sur la tumeur et également sur les ganglions lymphatiques bilatéraux (c’est-à-dire l’irradiation nodale), et les deux ensembles d’animaux également reçu une immunothérapie.
Les résultats ont été sans appel.
ENI a supprimé la réponse immunitaire à la radiothérapie et à l’immunothérapie combinées, et cela n’a pas été observé chez les animaux qui ont reçu une radiothérapie dirigée uniquement vers la tumeur.
Plus précisément, ENI a diminué l’expansion des cellules T d’expérience antigénique dans les ganglions lymphatiques drainants (DLN) et l’infiltration dans le microenvironnement tumoral, a empêché l’activation des cellules T et a favorisé la croissance tumorale locale, distante et métastatique.
Cette dernière découverte, a déclaré Karam, l’a laissée “choquée”.
L’équipe s’est également tournée vers les données d’un essai clinique, qui a montré que, chez l’homme, éviter l’ENI générait une réponse immunitaire robuste, avec des lymphocytes T activés dans les ganglions lymphatiques non irradiés.
Approché pour commentaires, Randall Kimple, MD, PhD, a déclaré que l’étude est un “merveilleux exemple de la façon dont les études de recherche fondamentale peuvent aider à faire la lumière sur la conception de futurs essais cliniques, et même potentiellement expliquer les résultats d’essais qui ne sont pas aussi réussis que nous espérions initialement qu’ils le seraient.”
Parler à Actualités médicales Medscapeil a ajouté que les résultats sont “fascinants” et suggèrent que “la radiothérapie ciblant uniquement la tumeur, lorsqu’elle est administrée en association avec l’immunothérapie, peut stimuler une réponse immunitaire robuste qui diminue le risque de récidive du cancer ou de propagation métastatique”.
Kimple, professeur agrégé au Département d’oncologie humaine de l’Université du Wisconsin-Madison, a convenu avec Karam que les résultats impliquent également que les résultats négatifs des essais d’immunothérapie du HNSCC peuvent être “expliqués par l’utilisation de traitements de radiothérapie standard qui bloquent une réponse immunitaire robuste.”
Également sollicité pour commentaires, Nadeem Riaz, MD, MSc, radio-oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York, a déclaré qu’il s’agissait de “données importantes” et que, bien que les données humaines soient “moins solides”, les résultats dans le modèle de souris sont “relativement robustes”.
Les ganglions lymphatiques sont “un endroit important où les cellules T sont amorcées”, a-t-il expliqué, et l’irradiation de la région lymphatique, en plus de tuer potentiellement les cellules cancéreuses, “atténue cet effet d’amorçage”.
Comme l’immunothérapie “fonctionne en activant le système immunitaire”, la question devient alors : “Maintenant que nous avons ce nouveau pilier du traitement du cancer, comment combiner toutes ces formes de traitement de la manière la plus productive ?”
“Et donc cette étude ouvre des questions sur la façon dont nous traitons les lymphatiques” pour prévenir la propagation locorégionale “par rapport à l’immunothérapie”, a-t-il commenté.
Approche thérapeutique multimodale
Le traitement du HNSCC implique généralement la radiothérapie, la chimiothérapie et la chirurgie, notent les chercheurs, avec une dissection thérapeutique du cou et / ou une ENI utilisée pour minimiser l’occurrence locale et régionale.
Pourtant, malgré ce “régime de traitement agressif”, environ 50 % des patients à haut risque auront une récidive locale, régionale ou à distance dans les 3 ans.
Il y avait eu l’espoir que l’ajout de l’immunothérapie améliorerait ces résultats.
Cependant, même dans le cadre d’une maladie récurrente ou métastatique, le bénéfice de l’ajout d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a été “inexistant ou au mieux modeste”, soulignent les auteurs. “Pourquoi c’est le cas pour un sous-type de tumeur avec une charge mutationnelle tumorale relativement élevée et une infiltration modérée de cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral, reste une énigme pour le domaine.”
Ils suggèrent que l’amélioration de la réponse à l’immunothérapie nécessite une réévaluation de la façon dont elle est intégrée dans le traitement de référence, et axée spécifiquement sur l’ENI, car elle pourrait affecter l’amorçage des cellules immunitaires ; de plus, écrivent les auteurs, il est “souvent difficile pour les cliniciens d’évaluer l’étendue de l’atteinte ganglionnaire”.
L’équipe a entrepris d’explorer cette question initialement chez des souris avec HNSCC implanté. Ils ont développé un protocole de radiothérapie pour cibler spécifiquement uniquement la tumeur primaire dans un groupe et pour cibler à la fois la tumeur et le cou bilatéral dans un deuxième groupe. Les deux groupes ont également reçu une immunothérapie.
Chez les animaux avec une irradiation tumorale uniquement, 71 % des tumeurs distantes (5 sur 7) ont été éradiquées contre 43 % (3 sur 7) de celles chez les souris ayant également reçu l’ENI. D’autres études ont suggéré que les souris ENI avaient augmenté la croissance tumorale primaire après le traitement, ainsi que la propagation métastatique aux poumons, ce qui n’a pas été observé chez les animaux ayant reçu une irradiation tumorale uniquement.
Des résultats similaires ont été observés lorsque les chercheurs ont effectué une dissection du cou.
L’équipe a également noté que, bien que l’ENI n’ait pas affecté les pourcentages de cellules CD45 circulantes, de cellules T CD8, de cellules T CD4 ou de cellules NK, il y avait des différences dans l’activation de ces types de cellules entre les souris ENI et non-ENI.
Plus précisément, écrivent les chercheurs, les animaux traités avec ENI présentaient une réduction des lymphocytes T CD8 exprimant CD69, un marqueur d’activation précoce, et IL-2, une cytokine de survie. De plus, les chercheurs ont observé des différences dans les lymphocytes T CD4. Ils ont noté que les cellules T CD4 chez les souris traitées à l’ENI présentaient une réduction de Tbet, un facteur de transcription associé à une réponse Th1, ainsi que de CCR7, un marqueur associé à la localisation des ganglions lymphatiques.
Il a également été observé que les souris présentant des réductions des cellules T CD8 et CD4 étaient incapables d’éradiquer leurs tumeurs et que l’ENI semblait atténuer la réponse immunitaire en diminuant le nombre de cellules T expérimentées par l’antigène.
Cependant, ils ont également montré que les souris qui éradiquaient les tumeurs locales et distantes après une radiothérapie tumorale présentaient souvent une récidive régionale, mais que la résection simultanée du ganglion sentinelle ou l’irradiation du ganglion sentinelle était suffisante pour réduire la propagation régionale, tout en préservant le système immunitaire local et systémique. réponse.
Enfin, l’équipe s’est tournée vers les données d’un essai clinique de phase 1/1b sur la radiothérapie stéréotaxique néoadjuvante associée au durvalumab chez des patients atteints de HNSCC de la cavité buccale localement avancé non lié au VPH.
Ces patients ont d’abord reçu une radiothérapie tumorale uniquement, puis ont subi une ENI et une dissection du cou 3 à 6 semaines après la fin du traitement.
En comparant ces patients avec des témoins historiques et en examinant des ganglions lymphatiques non irradiés, les chercheurs ont découvert qu’en évitant l’ENI, les ganglions lymphatiques non irradiés présentaient des lymphocytes T activés, contrairement aux ganglions prélevés sur des individus non traités.
Même 3 à 6 semaines après le traitement, les ganglions lymphatiques qui ont été systématiquement retirés au moment de la chirurgie sont restés actifs et “amorçaient potentiellement des cellules T spécifiques à la tumeur”, explique l’équipe.
Dans l’ensemble, ils ont conclu que “le fait d’éviter le traitement par ENI chez les patients humains atteints de HNSCC induit une réponse immunitaire robuste… similaire à ce que nous avons observé chez les souris”.
Aucun financement n’a été déclaré. Karam déclare des relations avec Genentech, Ionis, AstraZeneca, Roche. Aucune autre relation financière pertinente n’a été déclarée.
Communication Nature. Publié en ligne le 16 novembre 2022. Texte intégral
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