Le gel de thérapie génique topique guérit les plaies dystrophiques de l’EB

Les personnes atteintes d’épidermolyse bulleuse dystrophique incurable (EBD) pourraient bientôt avoir accès à une thérapie génique expérimentale administrée dans un gel topique actuellement en cours d’examen par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Dans une étude de phase 3 sur des patients atteints de DEB, “nous avons constaté que l’application topique répétée de B-VEC [beremagene geperpavec]une thérapie génique basée sur le HSV-1, a entraîné une plus grande probabilité de cicatrisation complète que l’application topique d’un placebo jusqu’à 6 mois », écrivent les auteurs de l’étude. L’étude a été publiée dans Le New England Journal of Medicine le 15 décembre. “Des essais plus longs et plus importants sont justifiés pour déterminer la durabilité de l’effet et les risques de cette approche”, notent les auteurs.

“Les résultats prouvent que B-VEC, la première thérapie génique topique in vivo à atteindre un stade avancé de développement, peut guérir le DEB”, a déclaré l’auteur principal M. Peter Marinkovich, MD, professeur agrégé de dermatologie à la Stanford University School of Medicine, Redwood City. , Californie, dit Actualités médicales Medscape dans un entretien téléphonique.

“Dans le passé, le DEB était une maladie très spécialisée que seule une poignée de dermatologues voyait mais ne pouvait pas faire grand-chose pour traiter”, a-t-il déclaré. “Avec la thérapie génique, beaucoup plus de dermatologues qui ne connaissent peut-être pas le DEB pourront traiter ces patients dans leur cabinet.” On s’attend à ce que les infirmières puissent administrer le traitement aux patients à domicile, a-t-il ajouté.

Rare, potentiellement mortelle, maladie cloquante génétique

La DEB, une maladie rare qui touche 1 à 3 personnes par million aux États-Unis, est causée par des mutations dans le COL7A1 gène codant pour la chaîne alpha-1 de la protéine de collagène de type VII (C7). C7 forme les fibrilles d’ancrage qui attachent l’épiderme au tissu conjonctif dermique sous-jacent.

COL71A les mutations qui conduisent à un C7 défectueux, diminué ou absent peuvent rendre la peau si fragile qu’elle se déchire au moindre contact. Cela a conduit les patients à être appelés “enfants papillons”. Les tissus épithéliaux cloquent et cicatrisent, provoquant des rétrécissements œsophagiens et génito-urinaires, une adhérence des doigts, une malnutrition, une anémie, une infection, des démangeaisons et des douleurs gênantes. La morbidité et la mortalité sont élevées. La principale cause de décès chez les adultes est les plaies chroniques conduisant à des cancers épidermoïdes agressifs.

La première thérapie pour le DEB, en cours d’examen par la FDA

B-VEC restaure la protéine C7 en utilisant un vecteur du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) à réplication défectueuse pour délivrer le COL7A1 gène directement aux cellules de la peau pour restaurer les fibrilles fonctionnelles de la protéine C7 qui stabilisent la structure de la peau.

Sur la base des informations de fabrication soumises à la FDA en décembre 2022, l’agence a prolongé la date de décision d’approbation de 3 mois, au 19 mai 2023, selon un communiqué de Krystal Biotech, le développeur de B-VEC et le parrain de la NEJM étudier.

Marinkovich et ses collègues ont mené l’essai GEM-3 en double aveugle, randomisé et contrôlé de B-VEC sur trois sites aux États-Unis. Les 31 participants à l’étude étaient âgés de 1 à 44 ans (âge médian, 16 ans) et avaient un DEB génétiquement confirmé (30 avec la forme récessive et un avec la forme dominante).

Pour chaque participant, une paire de plaies a été choisie qui correspondait à la taille, à la région et à l’apparence. Les plaies de chaque paire ont été réparties au hasard pour recevoir des applications hebdomadaires de B-VEC ou de gel placebo pendant 26 semaines.

Les résultats de l’étude comprenaient les éléments suivants :

• Une cicatrisation complète à 6 mois s’est produite dans 67 % des plaies traitées par B-VEC (y compris une plaie chez le patient avec DEB dominant), contre 22 % de ceux qui ont reçu le placebo (IC à 95 %, 24 – 68 ; P = .002).

• Une cicatrisation complète à 3 mois s’est produite dans 71 % des plaies traitées avec B-VEC, contre 20 % de celles ayant reçu le placebo (IC à 95 %, 29 – 73 ; P < .001).

• La variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 22 de l’intensité de la douleur lors des changements de pansement pour les patients âgés de 6 ans et plus, déterminée sur la base d’une échelle visuelle analogique, était de -0,88 avec B-VEC, contre -0,71 avec le placebo (ajusté différence moyenne des moindres carrés, -0,61 ; IC à 95 %, -1,10 à -0,13) ; des changements moyens similaires ont été observés aux semaines 24 et 26.

• Parmi tous les patients, 58 % ont eu au moins un événement indésirable. La plupart des événements indésirables étaient légers ou modérés. Les plus courants étaient le prurit, les frissons et le carcinome épidermoïde (SCC), qui ont été signalés chez trois patients chacun (des cas de SCC sont survenus sur des sites de plaies qui n’avaient pas été exposés au B-VEC ou au placebo). Des événements indésirables graves, non liés au traitement, sont survenus chez trois patients : diarrhée, anémie, cellulite et hémoculture positive liée à un cathéter d’hémodialyse.

“Avec la capacité de traiter les patients avec une thérapie génique topique, la dermatologie entre dans une nouvelle ère de possibilités de traitement”, a déclaré Marinkovich dans l’interview.

Les chercheurs ont été surpris que la thérapie génique in vivo redosable fonctionne si bien, a-t-il ajouté. La thérapie génique in vivo a été en proie à l’apparition de réactions immunitaires contre les vecteurs viraux utilisés, a expliqué Marinkovich. Mais parce que le virus de l’herpès simplex a évolué pour échapper au système immunitaire, son équipe pourrait utiliser le vecteur viral chaque semaine pendant six mois sans réactions inflammatoires.

“L’incapacité du système immunitaire à combattre ou à se débarrasser du vecteur de l’herpès simplex le rend mauvais en tant que maladie, mais en tant que vecteur de thérapie génique, il offre un énorme avantage”, a-t-il ajouté.

Dr Christen Ebens

Invité à commenter les résultats, Christen Ebens, MD, MPH, professeur adjoint au Département de pédiatrie de l’Université du Minnesota, Minneapolis, dont les intérêts cliniques et de recherche incluent l’EB, a qualifié les résultats d’excitants pour les patients, les familles et les médecins.

“Les effets secondaires étaient minimes, et surtout, l’utilisation du vecteur HSV incompétent pour la réplication signifie que le gène de charge utile ne s’intègre pas dans l’ADN du patient”, a déclaré Ebens, qui n’a pas participé à l’étude, dans une interview. “B-VEC n’est pas un remède à vie mais potentiellement une thérapie d’entretien efficace nécessitant des doses répétées”, a-t-elle ajouté.

Bien que les chercheurs n’aient trouvé aucune réaction immunitaire cliniquement importante au B-VEC, Ebens a déclaré qu’elle aimerait voir les résultats d’études plus longues sur le traitement. “Nous voudrons voir que les patients ne produisent pas d’anticorps neutralisants contre le B-VEC ou ses composants, car de tels anticorps peuvent rendre le traitement inefficace ou provoquer des effets secondaires importants.”

Docteur Vanessa Hollande

Dans une interview, Vanessa R. Holland, MD, professeure clinicienne associée à la division de dermatologie de l’UCLA Health, Burbank, Californie, qui n’a pas non plus participé à l’étude, a déclaré que “le HSV-1 à réplication topique défectueuse est un vecteur brillant pour livrer le collagène appauvri.” Elle a ajouté qu'”un tel véhicule peut modifier considérablement la gestion de ces troubles et améliorer ou prolonger la vie en minimisant les complications potentiellement mortelles”.

Dr Paras Vakharia

Paras P. Vakharia, MD, PharmD, professeur adjoint de dermatologie à la Northwestern University de Chicago, qui n’a pas non plus participé à l’étude, a été surpris par le pourcentage élevé de plaies cicatrisées et de plaies qui sont restées cicatrisées au fil du temps.

Dans une interview, Vakharia a ajouté qu’il aimerait savoir si les patients développent des anticorps contre le HSV et le C7 avec un traitement à long terme et si des problèmes se poseront liés à la disponibilité des médicaments.

B-VEC pour le traitement d’autres affections

Marinkovich a noté qu’un essai clinique de phase 1 en cours, également parrainé par Krystal Biotech, utilise le vecteur HSV-1 pour délivrer un produit biologique différent (KB105) afin d’établir la dose et la sécurité dans le traitement de l’ichtyose. Il a ajouté qu’il aimerait explorer l’utilisation de B-VEC pour traiter le DEB au niveau des surfaces muqueuses, y compris à l’intérieur de la bouche, de l’œil et de l’œsophage.

Les auteurs de deux éditoriaux qui accompagnaient l’étude ont également fait référence à d’autres conditions que B-VEC pourrait traiter.

Cette étude “met en évidence de futures investigations potentielles”, écrit David V. Schaffer, PhD, professeur de génie chimique et biomoléculaire, de bio-ingénierie et de biologie moléculaire et cellulaire à l’Université de Californie à Berkeley, dans l’un des éditoriaux.

Les considérations importantes qu’il a mentionnées incluent la probabilité que le traitement dure toute la vie; l’incapacité du HSV à pénétrer la peau intacte, rendant le B-VEC inadapté pour prévenir le développement de nouvelles plaies ; et l’incapacité de ce traitement à traiter les lésions EB le long du tube digestif. “Cet essai important s’appuie sur les succès de la thérapie génique et les étend à de nouvelles cibles et vecteurs, une avancée pour les patients”, ajoute-t-il.

Dans le deuxième éditorial, Aimee S. Payne, MD, PhD, professeur de dermatologie à l’Université de Pennsylvanie, Philadelphie, a soulevé la question de savoir si le succès clinique de B-VEC pour le traitement de DEB peut se traduire par d’autres maladies génétiques.

“Les formulations pour l’administration ophtalmique, orale-gastro-intestinale ou respiratoire seraient d’une grande valeur pour traiter les manifestations extracutanées de l’épidermolyse bulleuse et d’autres maladies génétiques”, écrit-elle.

Se référant à un essai en cours d’une thérapie génique topique pour la fibrose kystique délivrée par un nébuliseur, Payne a noté: “En fin de compte, l’achèvement d’essais cliniques tels que celui-ci sera nécessaire pour déterminer si l’administration de gènes médiée par le HSV-1 peut aller plus qu’à fleur de peau.”

Des données antérieures et plus de détails sur l’étude ont été présentés dans une affiche lors de la réunion annuelle de la Society for Pediatric Dermatology en juillet 2022.

Marinkovich n’a révélé aucune relation financière pertinente. Plusieurs co-auteurs sont des employés ou ont d’autres relations financières avec Krystal Biotech, Inc, le sponsor de l’étude et le développeur de beremagene geperpavec. Schaffer et Payne ont des relations financières avec l’industrie pharmaceutique. Ebens, Holland et Vakharia n’ont révélé aucune relation financière pertinente.

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