Les inhibiteurs de JAK, le tofacitinib (Xeljanz) et le baricitinib (Olumiant), pourraient ne pas présenter de risque plus élevé que l’adalimumab (Humira et biosimilaires) pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ou la thromboembolie veineuse (TEV) sur la base d’une étude de cohorte nationale.
Les données françaises, qui comprenaient près de 16 000 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), ont révélé une sécurité similaire dans tous les sous-groupes, y compris les patients âgés présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire préexistant, a rapporté l’auteur principal Léa Hoisnard, MD, de l’hôpital Henri Mondor, Paris, France , et collègues.
Ces résultats surviennent un an après que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a imposé des avertissements encadrés à l’échelle de la classe sur trois inhibiteurs de JAK, citant des risques accrus de cancer et d’événements cardiaques graves détectés par l’essai post-commercialisation ORAL Surveillance randomisé en ouvert, qui ont comparé le tofacitinib à l’adalimumab et à l’étanercept.
Plus récemment, l’étude observationnelle STAR-RA, s’appuyant sur les assurances privées et les réclamations de Medicare aux États-Unis, n’a trouvé aucune augmentation significative des événements cardiovasculaires chez les patients prenant du tofacitinib, ajoutant une certaine incertitude à la conversation.
“Dans ce contexte, des études observationnelles de populations non sélectionnées en dehors de l’Amérique du Nord sont encore nécessaires pour évaluer d’autres agents inhibiteurs de JAK”, écrivent Hoisnard et ses collègues dans Annales des maladies rhumatismales .
Leur étude rétrospective a inclus 8481 patients ayant reçu du baricitinib ou du tofacitinib et 7354 patients ayant reçu de l’adalimumab. Presque tous les patients du groupe tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour au lieu de 10 mg deux fois par jour (99,4 % contre 0,6 %), de sorte que la sécurité cardiovasculaire n’a été évaluée que pour la dose de 5 mg. Le baricitinib a été prescrit à des doses de 4 mg et 2 mg (79,5 % contre 20,5 %), permettant l’inclusion des deux niveaux de dose. Les chercheurs ont pris en compte une gamme de covariables, y compris la thérapie concomitante, les comorbidités et d’autres caractéristiques des patients.
Les durées médianes de suivi étaient de 440 jours dans le groupe inhibiteur de JAK et de 344 jours dans le groupe adalimumab. Le groupe inhibiteur de JAK avait numériquement plus de MACE que le groupe adalimumab, mais la différence de risque n’était pas statistiquement significative (54 contre 35 MACE ; rapport de risque pondéré [HRw], 1,0 ; IC à 95 %, 0,7-1,5 ; P = 0,99). De même, plus de patients prenant des inhibiteurs de JAK avaient des TEV, mais le risque relatif n’était, là encore, pas significatif (75 contre 32 TEV ; HRw, 1,1 ; IC à 95 %, 0,7-1,6 ; P = 0,63).
Ces résultats étaient cohérents pour tous les sous-groupes, y compris les patients âgés de 50 ans ou plus et les patients âgés de 65 ans ou plus, bien que les enquêteurs aient noté que la puissance statistique manquait pour les analyses de sous-groupes.
Résultats de la surveillance Echo ORAL
“Je pense que les données sur le baricitinib sont importantes”, a déclaré Kevin Winthrop, MD, MPH, professeur de maladies infectieuses et d’épidémiologie à l’Oregon Health & Science University, Portland. Actualités médicales Medscape. “Il n’y a pas de différence entre 2 mg et 4 mg [dose levels] dans cette analyse. Et il ne semble pas vraiment y avoir de différence entre le baricitinib et le tofacitinib. La plupart des résultats sont assez cohérents avec la surveillance ORAL, qui était un essai randomisé et contrôlé.”
Docteur Kevin Winthrop
Winthrop, qui a été actif dans les essais cliniques sur les inhibiteurs de JAK, a récemment co-écrit un article dans Revues Nature Rhumatologie encourageant les cliniciens à se rappeler que les risques cardiovasculaires des inhibiteurs de JAK sont relatifs à l’adalimumab, et que la sécurité doit être encadrée dans le contexte des rapports risques-avantages.
Lui et son co-auteur ont également remis en question l’approche “mieux vaut prévenir que guérir” de la FDA, qui a entraîné des avertissements encadrés pour tous les inhibiteurs de JAK, malgré les différences de spécificité des cibles.
“Il y a des avantages et des inconvénients à adopter cette approche”, a déclaré Winthrop dans une interview. “La FDA pourrait finalement avoir raison. Certes, ces médicaments semblent similaires pour certains types d’événements, comme le zona, par exemple. Mais s’ils sont similaires en ce qui concerne la malignité ou les événements cardiovasculaires, je ne pense pas que nous sachions.”
Winthrop a noté que le deucravacitinib a été récemment approuvé pour le psoriasis sans avertissement encadré, suggérant une incohérence dans l’approche de la FDA. L’agent fait la une des journaux en tant qu'”inhibiteur de TYK2″, mais TYK2 est un membre de la famille JAK.
“Je ne sais pas pourquoi la FDA a décidé de les traiter différemment”, a déclaré Winthrop.
Les avertissements encadrés encouragent la prudence, verrouillent la séquence de traitement
Michael Thakor, MD, de la clinique d’arthrite et de rhumatologie du nord du Colorado, à Fort Collins, soutient les avertissements encadrés car ils encouragent la prudence et la transparence.
“Cela vous oblige à avoir cette discussion avec votre patient, ce qui peut prendre un certain temps, mais c’est en fait une très bonne chose”, a déclaré Thakor dans une interview. “Certains patients diront : ‘Oh mon Dieu, je ne veux pas prendre ce médicament.’ Mais la plupart des patients, compte tenu du niveau de risque dont vous parlez, sont en fait d’accord pour continuer avec le médicament.”
Si ces risques ne sont pas discutés, a-t-il noté, la confiance des patients peut faiblir.
“Ils vont aller en ligne et ils vont lire à ce sujet”, a déclaré Thakor. “Et puis ils ont tendance à être plus effrayés. Ils peuvent également remettre en question vos conseils à partir de ce moment-là, si vous ne leur dites pas le risque possible.”
Réfléchissant à la présente étude, Thakor a déclaré que les résultats semblaient initialement rassurants, mais il s’est inquiété du manque de puissance et de la tendance à la hausse des événements indésirables dans le groupe des inhibiteurs de JAK, en particulier pour les TEV, dont la plupart se sont produits avec le baricitinib. Cette dernière découverte est cependant difficile à interpréter, car la dose de 4 mg n’est pas utilisée aux États-Unis, a-t-il ajouté.
Thakor a décrit comment les inhibiteurs de JAK semblaient autrefois prêts à assumer un rôle de première ligne dans la PR jusqu’à ce que les avertissements encadrés soient publiés. Ces problèmes de sécurité ne retirent pas les inhibiteurs de JAK de la table, a-t-il dit, mais ils maintiennent la classe plus loin dans la séquence de traitement, et les données actuelles ne modifient pas cette image dans la pratique quotidienne.
“Si j’avais un patient de plus de 50 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire, je pourrais avoir un peu d’inquiétude, mais s’il a besoin de traiter sa PR, je discuterais certainement de la possibilité d’utiliser un inhibiteur de JAK, ” dit Thakor. “Si le patient est à l’aise avec cela, alors je me sentirais à l’aise d’aller de l’avant.”
Les enquêteurs n’ont révélé aucun financement extérieur ni conflit d’intérêts. Winthrop a révélé des relations avec AbbVie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb et autres. Thakor n’a révélé aucun conflit d’intérêts.
Ann Rheum Dis. Publié en ligne le 5 octobre 2022. Résumé
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