CHICAGO – Un nouvel agent en cours d’examen pour approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter la colite ulcéreuse (CU) active modérée à sévère a un profil de sécurité “acceptable”, selon de nouvelles preuves.
L’étrasimod (Arena Pharma/Pfizer) est un récepteur oral de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie avec une haute affinité aux récepteurs 1, 4 et 5. S’il est approuvé par la FDA, l’étrasimod pourrait devenir le deuxième agent de la classe S1P approuvé pour la colite ulcéreuse aux États-Unis. L’autre agent, l’ozanimod (Zeposia), a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de la CU active modérée à sévère en mai 2021.
Le profil d’innocuité mis à jour de l’étrasimod, présenté lors de la Digestive Disease Week (DDW) 2023, est basé sur les données de plusieurs essais cliniques, y compris les essais de phase 2 OASIS et de phase 3 contrôlés par placebo ELEVATE, ainsi que sur une extension en cours en ouvert étude.
« L’étrasimod était bien toléré chez les patients atteints de CU active modérée à sévère et avait un profil d’innocuité acceptable qui ne semblait pas changer avec un traitement à plus long terme jusqu’à 2,5 ans », a déclaré l’auteure principale d’OASIS, Séverine Vermeire, MD, PhD, experte en recherche translationnelle sur les troubles gastro-intestinaux et professeur de médecine à la KU Leuven à Louvain, en Belgique, tout en présentant les résultats au DDW.
Vermeire a noté que les données montrent un risque élevé de bloc auriculo-ventriculaire (AV) ou de bradycardie chez une minorité de personnes traitées avec l’agent au cours de cette période. Cependant, la plupart des risques liés au cœur étaient pendant l’induction, et les risques pourraient être minimisés en ordonnant un électrocardiogramme (ECG) avant de prescrire, a-t-elle déclaré.
Données de sécurité cumulées
Les chercheurs ont séparé les participants à l’essai en deux cohortes. La cohorte tout-CU comprenait 956 patients ayant pris au moins une dose d’étrasimod. La cohorte contrôlée par placebo était composée de 629 patients prenant de l’étrasimod et de 314 patients prenant un placebo. Certains patients ont participé à plus d’une étude, notent les chercheurs.
Dans les deux cohortes, la durée moyenne de la maladie était d’environ 7 ans, environ 42 % de tous les participants étaient des femmes et l’âge moyen était d’environ 41 ans.
Les chercheurs ont examiné la fréquence des événements indésirables et les taux d’incidence ajustés en fonction de l’exposition des essais contrôlés par placebo de phase 2 OASIS et de phase 3 ELEVATE, ainsi que d’une étude de prolongation ouverte en cours. Ils ont également évalué l’innocuité du placebo et de 1 mg ou 2 mg d’étrasimod dans la phase 2 NCT02447302 ou deux essais de phase 3, NCT03945188 et NCT03996369, rapportés jusqu’au 31 janvier 2022.
Il y avait 770 années-patients d’exposition à l’étrasimod dans la cohorte toute CU, tandis que l’exposition dans la cohorte contrôlée par placebo était de 288 années-patients dans le groupe étrasimod et de 115 années-patients dans le groupe placebo. L’exposition moyenne à l’étrasimod était de 42 semaines dans la cohorte toute RCH. L’exposition moyenne dans la cohorte contrôlée par placebo était de 24 semaines dans le groupe étrasimod et de 19 semaines dans le groupe placebo.
En raison du mécanisme d’action de l’étrasimod, Vermeire et ses collègues se sont concentrés sur les événements cardiovasculaires, l’œdème maculaire, les infections graves ou opportunistes, les infections à zona et les tumeurs malignes.
Onze patients (1,8 %) traités par l’étrasimod ont signalé une bradycardie ou une bradycardie sinusale dans l’étude contrôlée par placebo, et 9 sur 11 étaient asymptomatiques. Aucune bradycardie n’a été associée à la prise d’un placebo. Dans la cohorte tout-UC, une bradycardie ou une bradycardie sinusale a été rapportée chez 14 patients (1,5 %).
“La bradycardie est quelque chose dont vous devez informer les patients”, a déclaré Vermeire. “La plupart des bradycardies sont survenues le premier ou le deuxième jour, principalement le premier jour.”
Quatre personnes prenant de l’étrasimod dans la cohorte contrôlée par placebo et 7 personnes dans la cohorte tout-CU avaient un bloc AV du premier ou du deuxième degré. Aucun rapport de bloc AV n’est survenu dans le groupe placebo.
“D’autres événements indésirables d’intérêt particulier, y compris l’hypertension et l’œdème maculaire, étaient tous rares et similaires entre les bras de traitement”, a déclaré Vermeire.
Des infections à herpès zoster ont été rapportées chez deux patients prenant de l’étrasimod et deux sous placebo dans la cohorte contrôlée par placebo. Sept cas ont été rapportés dans la cohorte tout-UC. Vermeire a déclaré qu’elle préconisait de vacciner les patients contre l’herpès zoster peu de temps après le diagnostic de CU, si possible.
Dans la cohorte contrôlée par placebo, 11 patients prenant de l’étrasimod et deux patients prenant un placebo ont présenté une élévation de l’alanine aminotransférase (ALT). Cela concernait moins de 2 % des patients. Un patient prenant de l’étrasimod et un patient recevant un placebo ont arrêté l’étude pour cette raison. Dans la cohorte entièrement CU, 27 personnes ont présenté une ALT élevée.
Dans la cohorte contrôlée par placebo, 13 personnes traitées par étrasimod et deux sous placebo ont développé une élévation de la gamma glutamyl transférase. Cet événement indésirable a été rapporté chez 32 patients de la cohorte tout-CU.
Aucun décès n’a été signalé dans la cohorte de patients contrôlée par placebo. Un patient de la cohorte tout-UC a développé une tumeur neuroendocrine et est décédé. La personne a reçu de l’étrasimod 2 mg par jour pendant environ 6 mois avant le début de l’événement. “Cela a été évalué comme peu probable lié au traitement de l’étude, selon les enquêteurs”, a déclaré Vermeire.
Les limites de l’étude comprennent une durée d’exposition moyenne relativement courte à l’étrasimod.
“Alors que l’étude se poursuit, nous continuerons à collecter et à rapporter les données de sécurité”, a déclaré Vermeire.
Une thérapie bien tolérée
“Le message important à retenir est que les patients ont très bien toléré la thérapie”, a déclaré le co-animateur de la session, Jordan E. Axelrad, MD, MPH, lorsqu’on lui a demandé de commenter.
Il y a eu très peu d’événements indésirables, et parmi ceux-ci, ils étaient pour la plupart mineurs, les patients pouvant poursuivre le traitement en grande partie, a ajouté Axelrad, gastro-entérologue au Inflammatory Bowel Disease Center de NYU Langone Health à New York.
Les médecins devront “se familiariser” avec la commande d’un ECG pour dépister les patients avant de prescrire de l’étrasimod, a-t-il noté.
“Une fois que nous pourrons franchir cet obstacle [of ordering an ECG]nous devrions l’intégrer dans notre pratique », a déclaré Axelrad.
L’étude a été financée par Arena Pharmaceuticals, qui a été acquise par Pfizer ; Pfizer a finalisé l’acquisition en mars 2022. Vermeire rapporte avoir reçu des honoraires de consultation et de conférencier d’Arena Pharmaceuticals et un soutien en matière de subventions et de recherche de Pfizer. Axelrad ne signale aucune relation financière pertinente.
Digestive Disease Week (DDW) 2023. Résumé 948. Présenté le 9 mai 2023.
Damien McNamara est un personnel journaliste basé à Miami. Il couvre un large éventail de spécialités médicales, y compris les maladies infectieuses, la gastro-entérologie et les soins intensifs. Suivez Damien sur Twitter : @MedReporter.
