Un traitement une fois par jour avec le lorundrostat, un inhibiteur sélectif de l’aldostérone synthase (Mineralys Therapeutics), a réduit de manière sûre et significative la tension artérielle chez les adultes atteints de hypertension incontrôlée dans un essai contrôlé randomisé de phase 2.
Huit semaines après l’ajout du lorundrostat (50 mg ou 100 mg une fois par jour) ou d’un placebo au traitement de fond, le médicament a abaissé la tension artérielle systolique en cabinet automatisé de manière significative plus que le placebo (-9,6 mm Hg avec 50 mg ; -7,8 mm Hg avec 100 mg) , les effets les plus marqués étant observés chez les adultes atteints obésité.
“Nous avons besoin de nouveaux médicaments contre l’hypertension résistante au traitement”, a déclaré le chercheur Steven Nissen, MD, directeur académique au Heart Vascular & Thoracic Institute de la Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio. lecœur.org | Cardiologie Medscape. Le lorundrostat représente une « nouvelle classe » d’antihypertenseurs qui « semblent sûrs et nous constatons de très fortes réductions de la pression artérielle ».
Les résultats de l’essai Target-HTN ont été publié en ligne le 10 septembre dans Journal de l’Association médicale américaine pour coïncider avec la présentation aux sessions scientifiques sur l’hypertension 2023 de l’American Heart Association (AHA).
La contribution de l’aldostérone “largement sous-estimée”
La production excessive d’aldostérone contribue à une tension artérielle incontrôlée chez les patients souffrant d’obésité et d’autres maladies associées, telles que apnée obstructive du sommeil et syndrome métabolique.
“La contribution de l’aldostérone à l’hypertension incontrôlée est largement sous-estimée”, a déclaré le premier auteur et présentateur de l’étude, Luke Laffin, MD, également à la Cleveland Clinic. lecœur.org | Cardiologie Medscape.
Les inhibiteurs de l’aldostérone synthase constituent une nouvelle classe de médicaments hypotenseurs qui diminuent la production d’aldostérone. Le Lorundrostat est l’un des deux agents de ce type en développement clinique avancé. Le l’autre est le baxdrostat (CinCor Pharma/AstraZeneca).
L’essai randomisé, contrôlé par placebo et de détermination de la dose Target-HTN a recruté 200 adultes (âge moyen 66 ; 60 % de femmes) souffrant d’hypertension non contrôlée alors qu’ils prenaient deux médicaments antihypertenseurs ou plus ; 42 % des participants prenaient au moins trois médicaments antihypertenseurs, 48 % étaient obèses et 40 % souffraient de diabète.
La population étudiée a été divisée en deux cohortes : une cohorte initiale de 163 adultes présentant une activité rénine plasmatique supprimée (APR) au départ (APR ≤ 1,0 ng/mL/h) et une aldostérone plasmatique élevée (≥ 1,0 ng/dL) et une deuxième cohorte. de 37 adultes avec PRA > 1,0 ng/mL/h.
Les participants ont été assignés au hasard à un placebo ou à l’une des cinq doses de lorundrostat dans la cohorte initiale (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg une fois par jour ou 12,5 mg ou 25 mg deux fois par jour).
Dans la deuxième cohorte, les participants ont été assignés au hasard (1:6) à un placebo ou à 100 mg de lorundrostat une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la modification de la pression artérielle systolique automatisée en cabinet entre le départ et la semaine 8.
Parmi les participants présentant une PRA supprimée, après 8 semaines de traitement, des modifications de la pression artérielle systolique en cabinet de −14,1, −13,2 et −6,9 mm Hg ont été observées avec 100 mg, 50 mg et 12,5 mg de lorundrostat une fois par jour, respectivement, par rapport à avec une variation de −4,1 mm Hg avec le placebo.
Les réductions de la pression artérielle systolique chez les individus recevant des doses biquotidiennes de 25 mg et 12,5 mg de lorundrostat étaient respectivement de −10,1 et −13,8 mm Hg.
Parmi les participants sans PRA supprimée, le lorundrostat 100 mg une fois par jour a diminué la pression artérielle systolique de 11,4 mm Hg, similaire à la réduction de la pression artérielle chez ceux avec PRA supprimée recevant la même dose.
Une analyse de sous-groupes prédéfinis a montré que les participants obèses présentaient une baisse plus importante de la pression artérielle en réponse au lorundrostat.
Aucun cas d’insuffisance en cortisol n’est survenu. Six participants ont présenté une augmentation du potassium sérique supérieure à 6,0 mEq/L (6,0 mmol/L), corrigée par une réduction de la dose ou l’arrêt du médicament.
L’augmentation du potassium sérique est “attendue et gérable”, a déclaré Laffin. lecœur.org | Cardiologie Medscape. “Chaque fois que vous perturbez la production d’aldostérone, vous devrez avoir une augmentation du potassium sérique, mais c’est très gérable et ce n’est pas quelque chose d’inquiétant.”
UN essai de phase 2 chez 300 adultes souffrant d’hypertension non contrôlée est actuellement en cours. L’essai évaluera les effets hypotenseurs du lorundrostat, administré dans le cadre d’un régime médicamenteux antihypertenseur standardisé. Une étude de phase 3 plus vaste débutera avant la fin de l’année.
« Nouvelle aube » pour les thérapies ciblant l’aldostérone
L’auteur d’un éditorial dans JAMA note que plus de 70 ans après le premier isolement de l’aldostérone, alors appelée électrocortine, “il y a une nouvelle aube pour les thérapies ciblant l’aldostérone”.
“Il existe désormais un réel potentiel pour fournir un traitement mieux ciblé aux patients chez lesquels un excès d’aldostérone est connu pour contribuer à leur état clinique et influencer leur résultat clinique, notamment ceux souffrant d’hypertension difficile à contrôler, d’obésité, insuffisance cardiaque, maladie rénale chroniqueet les nombreux qui n’ont pas encore été diagnostiqués aldostéronisme primaire“, déclare Bryan Williams, MD, University College London, Royaume-Uni.
L’essai a été financé par Mineralys Therapeutics, qui développe le lorundrostat. Laffin a rapporté que la Cleveland Clinic, son employeur, était un site d’étude pour l’essai Target-HTN et que C5Research, l’organisme de recherche universitaire de la Cleveland Clinic, recevait un paiement pour des services liés à d’autres essais cliniques Mineralys. Laffin a également signalé avoir reçu des honoraires personnels de Medtronic, Lilly et Crispr Therapeutics, des subventions d’AstraZeneca et des options d’achat d’actions pour LucidAct Health et Gordy Health.
Nissen a signalé avoir reçu des subventions de Mineralys pendant la conduite de l’étude et des subventions d’AbbVie, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Esperion Therapeutics, Medtronic, des subventions de MyoKardia, New Amsterdam Pharmaceuticals, Novartis et Silence Therapeutics. Williams a déclaré être le président non rémunéré du comité directeur chargé de concevoir un essai de phase 3 sur l’inhibiteur de l’aldostérone synthase, le baxdrostat, pour AstraZeneca.
JAMA. Publié en ligne le 10 septembre 2023. Texte intégral, Éditorial
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