Un médicament expérimental pour la SLA améliore les biomarqueurs, mais peut-il améliorer les fonctions motrices ?

Tofersen, un oligonucléotide antisens expérimental développé pour traiter une forme héréditaire de sclérose latérale amyotrophique (SLA), a modifié les biomarqueurs et freiné la neurodégénérescence, mais n’a pas amélioré le contrôle moteur et la force musculaire à 6 mois, a montré l’essai de phase III VALOR.

Dans un sous-groupe de patients avec évolution rapide SOD1 SLA, la variation sur 28 semaines des scores sur l’échelle d’évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R) était de -6,98 points avec le tofersen et de -8,14 points avec le placebo (différence de 1,2 point, IC à 95 % -3,2 à 5,5, P=0,97), a rapporté Timothy Miller, MD, PhD, de l’Université de Washington à St. Louis, et ses collègues.

Le médicament a entraîné une réduction plus importante de la protéine superoxyde dismutase 1 (SOD1) dans le liquide céphalo-rachidien et de la protéine légère du neurofilament plasmatique (NfL), un marqueur de la neurodégénérescence, ont écrit les chercheurs dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Les paramètres cliniques secondaires ne différaient pas significativement entre les deux groupes.

Les données de l’extension en ouvert suggèrent cependant que l’utilisation à long terme du tofersen peut avoir des avantages cliniques.

Sur 95 participants à l’étude qui sont entrés dans l’extension en ouvert – dont certains ont été initialement assignés au placebo (la cohorte à démarrage différé) – la variation du score ALSFRS-R à 52 semaines était de -6,0 points pour les débutants précoces et – 9,5 points pour les débutants retardés (différence 3,5 points, IC à 95 % 0,4-6,7). Des différences en faveur du début précoce des tofersen sont également apparues pour les critères secondaires.

“Nous voyons des preuves claires que le médicament ralentit le facteur déclencheur – un SOD1 mutation – ainsi que le processus de la maladie neurodégénérative”, a déclaré Miller dans un communiqué.

“Nous n’avons pas constaté d’amélioration clinique substantielle à 6 mois, mais la stabilisation de la fonction et de la force à des moments plus longs suggère que les personnes peuvent mettre du temps à guérir des dommages déjà causés”, a observé Miller.

Environ 2 % des cas de SLA sont causés par des mutations dans SOD1. Dégénérescence neuronale chez SOD1 La SLA est considérée comme étant causée par un gain de fonction toxique de la protéine mutante SOD1.

Tofersen médie la dégradation de l’ARN messager SOD1 pour réduire la synthèse de la protéine SOD1. Il a déjà été étudié dans un essai de phase I-II de SOD1 malades de la SLA. En juillet, le fabricant de médicaments Biogen a annoncé que la FDA avait accepté une nouvelle demande de médicament et accordé un examen prioritaire au tofersen en SOD1 SI.

VALOR a été menée sur 32 sites dans 10 pays et a inclus 108 SOD1 malades de la SLA. Les participants ont subi des évaluations au départ et à 28 semaines pour mesurer la fonction dans les quatre sous-domaines ALSFRS-R : bulbaire, motricité fine, motricité globale et respiration. (Les scores totaux sur l’ALSFRS-R vont de 0 à 48, les scores les plus élevés indiquant une meilleure fonction.)

Le critère d’évaluation principal était le changement entre le départ et la semaine 28 sur l’ALSFRS-R parmi un sous-groupe de participants dont la maladie à progression plus rapide était prédite. Au total, 72 personnes (dont 39 atteintes d’une maladie à évolution rapide) ont reçu huit doses de tofersen intrathécal sur une période de 24 semaines, et 36 personnes (dont 21 atteintes d’une maladie à évolution rapide) ont reçu un placebo.

Les caractéristiques cliniques initiales étaient similaires dans les deux groupes d’essai pour l’utilisation du riluzole (Rilutek), de l’édaravone (Radicava) ou des deux ; le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes de la maladie ; score ALSFRS-R moyen initial (environ 37 dans chaque groupe) ; et le pourcentage de la capacité vitale lente prévue.

Les concentrations de base de NfL étaient de 15 % à 25 % plus élevées dans le groupe tofersen. Le taux de déclin du score ALSFRS-R du dépistage au jour 15 (environ 42 jours) était également plus élevé chez les personnes ayant reçu du tofersen.

Des événements indésirables neurologiques graves sont survenus chez 7 % des receveurs de tofersen et comprenaient une myélite, une méningite chimique ou aseptique, une radiculopathie lombaire, une augmentation de la pression intracrânienne et un œdème papillaire.

Dans une analyse combinée prédéfinie de VALOR et de participants à l’extension en ouvert à 52 semaines, les personnes qui ont commencé le tofersen au début de VALOR – quelle que soit la progression rapide ou lente – ont présenté une baisse numérique plus faible des scores ALSFRS-R, le pourcentage de ont prédit une capacité vitale lente et des mégascores de dynamométrie portables par rapport à ceux qui ont commencé à tofersen dans l’extension en ouvert 28 semaines plus tard.

“Les limites de l’interprétation des résultats de l’analyse combinée comprennent l’absence d’ajustement des largeurs des intervalles de confiance pour les comparaisons multiples dans l’analyse des différences entre les cohortes à démarrage précoce et à démarrage retardé, environ 20 % des données manquantes sur les critères d’évaluation nécessitant une imputation , et les résultats de la composante VALOR de l’essai étant connus au moment de l’analyse », ont reconnu Miller et ses co-auteurs.

“Les effets potentiels d’une initiation précoce par rapport à l’initiation retardée du tofersen sont en cours d’évaluation dans la phase d’extension en cours”, ont-ils écrit.