Une accumulation anormale de fer dans le cerveau pourrait expliquer pourquoi la maladie d’Alzheimer se manifeste plus tôt et avec plus de sévérité chez les personnes atteintes du syndrome de Down, selon une nouvelle étude de l’USC Leonard Davis School of Gerontology.
Les chercheurs ont constaté que le cerveau des personnes souffrant à la fois du syndrome de Down et de la maladie d’Alzheimer (DSAD) présentait des niveaux de fer deux fois plus élevés et des signes accrus de dommages aux membranes cellulaires par rapport aux personnes atteintes uniquement de la maladie d’Alzheimer ou à celles ne présentant aucun diagnostic. Ces résultats suggèrent un mécanisme spécifique de mort cellulaire lié à la présence de fer, la ferroptose.
« Il s’agit d’un indice majeur qui nous aide à comprendre les changements uniques et précoces que nous observons dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de Down qui développent la maladie d’Alzheimer », explique Max Thorwald, chercheur postdoctoral et auteur principal de l’étude. « Nous savons depuis longtemps que les personnes atteintes du syndrome de Down sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer, mais nous commençons maintenant à comprendre comment une augmentation du fer dans le cerveau pourrait aggraver la situation. »
Le syndrome de Down est causé par une trisomie du chromosome 21, qui contient le gène codant pour la protéine précurseur amyloïde (APP). Cette protéine est impliquée dans la production de bêta-amyloïde (Aβ), la protéine qui forme les plaques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Les personnes atteintes du syndrome de Down, possédant trois copies de ce gène au lieu de deux, produisent donc davantage d’APP.
Environ 50 % des personnes atteintes du syndrome de Down présentent des signes de la maladie d’Alzheimer à l’âge de 60 ans, soit en moyenne 20 ans plus tôt que dans la population générale. « Cela rend la compréhension de la biologie du syndrome de Down incroyablement importante pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer », souligne Caleb Finch, auteur principal de l’étude.
L’équipe de recherche a analysé des échantillons de tissus cérébraux provenant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, de DSAD et de personnes sans ces diagnostics. L’étude s’est concentrée sur le cortex préfrontal, une zone du cerveau impliquée dans la pensée, la planification et la mémoire. Les résultats ont révélé que les cerveaux des personnes atteintes de DSAD contenaient deux fois plus de fer dans le cortex préfrontal que les autres groupes. Cette accumulation serait liée à de minuscules hémorragies cérébrales, plus fréquentes dans le DSAD et corrélées à des niveaux plus élevés d’APP.
Par ailleurs, les chercheurs ont observé davantage de dommages aux membranes cellulaires riches en lipides, ainsi qu’une activité réduite des enzymes qui protègent le cerveau contre les dommages oxydatifs. Ces observations pointent vers une ferroptose accrue, un type de mort cellulaire induite par l’oxydation des lipides en présence de fer. « Essentiellement, le fer s’accumule, entraîne l’oxydation qui endommage les membranes cellulaires et submerge la capacité de la cellule à se protéger », explique M. Thorwald.
L’étude a également porté sur des cas rares de syndrome de Down « en mosaïque », où la troisième copie du chromosome 21 n’est présente que dans certaines cellules. Ces individus présentaient des niveaux inférieurs d’APP et de fer dans le cerveau, et avaient tendance à vivre plus longtemps. « Ces cas soutiennent vraiment l’idée que la quantité d’APP – et le fer qui l’accompagne – est très importante dans la progression de la maladie », ajoute M. Finch.
Les chercheurs envisagent que des traitements ciblant la réduction du fer dans le cerveau ou le renforcement des systèmes antioxydants pourraient offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques, notamment pour les personnes atteintes du syndrome de Down à risque de développer la maladie d’Alzheimer. Des recherches préliminaires chez la souris suggèrent que des agents chélateurs du fer pourraient réduire les marqueurs de la pathologie d’Alzheimer.
« Nous voyons maintenant à quel point il est important de traiter non seulement les plaques amyloïdes elles-mêmes, mais également les facteurs susceptibles d’accélérer leur développement », conclut M. Thorwald.
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